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Geschichte und Allgemeines
Morphine oder Opioide sind eine Gruppe von natürlichen oder synthetischen Substanzen mit morphinähnlicher Wirkung. Der Name Morphium leitet sich vom griechischen Morpheus, dem Gott der Träume ab. Morphium ist ein Stoff der aus Opium gewonnen wird, er führt zu Schmerzlinderung und Euphorie und führt Schlaf herbei.
Die frühesten Beschreibungen der Opiumwirkung stammen aus den vorchristlichen ägyptischen, griechischen und arabischen Kulturen und gehen bis ins Jahr 5000 v.Chr. zurück. Schriftsteller wie Homer, Vergil und Ovid erwähnten in der Antike die schlafauslösenden Eigenschaften des Opiums. Der Mißbrauch von Opium als Rauschmittel war in Rom ebenso verbreitet wie die Opiumabhängigkeit. Auch im Mittelalter dominierte neben dem medizinischen Gebrauch vorallem die Verwendung als Rauschmittel Im Laufe der Zeit etablierte sich ein reger Opiumhandel zwischen Ost und West, dessen Kontrolle im 19. Jahrhundert in China sogar zum sogenannten "Opiumkrieg" führte.
Bis etwa 1800 verwendete man ausschließlich Rohopium, einen Extrakt aus an der Luft getrocknetem Milchsaft des Schlafmohns (Papaver somniferum). Erst dem deutschen Apotheker Friedrich Sertürner gelang die Isolation des Wirkstoffes Morphium. Der Morphiumgebrauch fand so weite Verbreitung, unter Ärzten war er gang und gäbe. In Amerika konnte man entsprechende Präparate über den Versandhandel oder Drogerien frei erwerben.
Mit der Erfindung der Injektionsspritze glaubte man die Suchtgefahr umgehen zu können, da man der irrigen Annahme war, daß Sucht nur über den Umweg der oralen Einnahme entstehen könne. Da die Injektion der Droge direkt in den Blutkreislauf deren Nebenwirkungen natürlich nicht beseitigte, sondern im Gegenteil für eine Potenzierung der Wirkung sorgte nahm das Problem des Drogenkonsums immer größerer Ausmaße an. Erst 1914 wurde in den USA durch den "Harrison Narcotic Act" der nichtmedizinische Gebrauch von Opioiden verboten, Europa folgte 1920 mit dem "Internationalen Opiumabkommen"
Opioidrezeptoren:
Wie andere psychoaktive Substanz auch, wirken Opioide über bestimmte Rezeptoren im ZNS. Es handelt sich dabei um spezifische Opioidrezeptoren, also Bindestellen, die nur für Morphine bestimmt sind. Diese Tatsache ist schon ein Hinweis für, die Existenz von körpereigenen, also endogenen Morphinen. Diese Rezeptoren befinden sich hauptsächlich im limbischen System, im thalamischen Regionen und im Rückenmark. Man unterscheidet insgesamt drei Subtypen, von denen jedem eine andere Aufgabe zukommt. Es sind das:
· m1-Typ: sie befinden sich hauptsächlich im Rückenmark, wo sie für die Analgesie verantwortlich sind und im limbischen System, wo sie wahrscheinlich die Euphorie hervorrufen.
· m2-Typ: befinden sich an den selben Regionen wie die verwandten m1, bewirken jedoch eine allgemein Dämpfung der Reflexe, was besonders beim Atemreflex gefährlich ist.
· k-Typ: welche sich im Rückenmarkshinterhorn befinden. Sie sind nicht für die Sucht verantwortlich, bewirken jedoch eine allgemeine Entspannung und Sedierung. Auch die Verkleinerung der Pupillen (Miosis) wird ihnen zugeschrieben.
· d-Typ: welche im Hirnstamm und im Rückenmark zu finden sind. Sie sind am Entstehen der psychischen Abhängigkeit beteiligt, indem sie eine Verhaltensänderung und positive Verstärkung bewirken.
Wirkweise
Opioide zeichnen sich vor allem durch ihre analgetischen (schmerzstillenden) Eigenschaften aus, was sie in der Medizin auch in Zukunft unentbehrlich machen wird. Andererseits verleiten sie wegen ihrer tiefgreifenden Wirkungen auf das ZNS in starkem Maße zu Mißbrauch. Die sich schnell entwickelnde Toleranz macht sie deshalb als Suchtmittel äußerst gefährlich. Das Morphiumsyndrom, also der Zustand in dem Morphium oder verwandte Substanzen ist folgendermaßen gekennzeichnet:
· Analgesie: Morphium bewirkt eine Gleichgültigkeit gegenüber Schmerzen, indem es die Verarbeitung von Schmerzimpulsen, die von den Nozirezeptoren ausgehen, verändert. Ein Schmerzreiz gelangt grundsätzlich über aufsteigende spinale Bahnen ins ZNS. Opioide wirken entweder indirekt über absteigende Bahnen oder direkt über die m1 Rezeptoren. In jedem Fall hemmen sie die Weiterleitung.
· Euphorie: Bedeutet eine Befreiung von psychischem und physischem Schmerz. Die Glücksgefühle entstehen dabei wahrscheinlich durch die Rezeptoren im limbischen System. Die Euphorie ist für das hohe Selbstverabreichungspotential verantwortlich.
Opioide werden wegen ihrer positiven Wirkungen konsumiert. Durch den Gebrauch exogener Opioide erhält der Süchtige Zugang zum Verstärkungssystem in verschiedenen Hirnregionen. Dieses Verstärkungssystem ist normalerweise dafür reserviert, die Ausführung artspezifischer überlebensnotwendiger Verhaltensweisen zu belohnen. Wird es von außen durch die Selbstverabreichung von Mißbrauchsdrogen aktiviert, spendet es dem Drogenkonsumenten Erlebnisse, wie sie das Gehirn sonst nur mit grundlegend wichtigen Vorgängen wie Essen, Trinken und Sexualität verknüpft. Der Opioidgebrauch wird zu einem erworbenen Triebfaktor, der alle Aspekte des Lebens durch dringt. Auf den Entzug vom Opioidgebrauch reagieren separate Nervenbahnen, die den Betroffenen die Umstände des Entzugs als lebensbedrohlich empfinden lassen; die anschließenden physiologischen Reaktionen führen oft zum erneuten Opioidkonsum.
· Sedierung und Reflexdepression: Die neurale Aktivität wird allgemein gedämpft, was zu Apathie, Lethargie und Selbstzufriedenheit führt. Dadurch werden bei hoher Dosierung auch die Reflexe gehemmt und mitunter sogar unterbunden. Geschieht dies beim Atemreflex, kann der CO2 Anstieg im Blut nicht registriert werden. Das Atomvolumen sinkt, dann kommt es zum Atemstillstand. Dies ist auch die häufigste Todesursache bei Überdosierung. Auch der Hustenreflex wird gedämpft, sodaß Opioide auch als Hustenmitten eingesetzt wurden. Heroin wurde z.B. von Pharmakonzernen entdeckt, und um die Jahrhundertwende als Hustensaft verkauft. Heute finden sich teilweise noch geringe Mengen vom schwach wirkenden Codein bzw. dessen Derivaten in Hustenmitteln.
Pharmakokinetik
Wie funktionieren nun diese Rezeptoren und welche Prozesse setzten die Opioide an ihnen in Gang? Grundsätzlich unterscheidet man zwischen direkter und indirekter Signalübermittlung. Die Opioide gehören zu letzteren, ihre Rezeptoren arbeiten über sogenannte second-messenger Systeme. Das bedeutet, daß die Opioide nicht per se eine Wirkung auslösen, sondern erst von ihnen in Gang gesetzte interzelluläre Prozesse. Es gibt mehrere Möglichkeiten wie das geschehen kann. Die verschiedenen Opioidrezeptoren bewerkstelligen dies über sogenannte cyclisches Adenosin MonoPhosphat abhängige Proteinkinasen.
Unter normalen Bedingungen wird beständig cAMP aus ATP synthetisiert. Dieses cAMP setzt dann die Proteinkinasen in Gang, welche ihrerseits Prozesse wie etwa das Öffnen von Ionenkanäle bewirken, um beispielsweise ein Schmerzsignal weiterzuleiten. Wenn aber ein Opioidmolekül an den Rezeptor bindet, gerät das ganze System durcheinander. Syntheseenzyme werden blockiert. Die Folge ist, daß kein cAMP mehr produziert werden kann. Die Signalweiterleitung ist damit an der betroffenen Stelle nicht mehr möglich. Je nach Lage im Gehirn, kann das Schmerzbefreiung, Glücksgefühle oder andere Symptome zur Folge haben.
Toleranz
Neuronen sind aber aktive System, die auf eine Veränderung ihrer Umfeldbedingungen mehr oder weniger schnell reagieren können. Eine solche Änderung ist, daß bei ständigem Überangebot an Opioiden, die Empfindlichkeit der Rezeptoren abnimmt. Man spricht dann von Desensitivierung. Dieser Effekt bewirkt, daß auch trotz des Einwirkens von Opioiden auf den Rezeptor die Hemmung immer lückenhafter wird, da nun einfach vermehrt das Syntheseenzym Adenylat-Cyclase produziert wird. Es kann trotz der Anwesenheit von Opioiden also wieder genügend cAMP synthetisiert werden und die Zelle dadurch in ihren Normalzustand zurückversetzt werden. Dadurch werden natürlich die angenehmen Drogenwirkungen abgesetzt. Um dennoch den gewünschten Effekt zu erzielen, muß die Dosis erhöht werden, Man spricht von Toleranzentwicklung. Neben dieser Toleranz gibt es auch noch eine Toleranz, die auf sich ebenfalls gewöhnende Abbauenzymen in der Leber beruht. Außerdem spielen Konditionierung und somit psychische Abhängigkeit eine Rolle.
Ab einem gewissem Zeitpunkt ist jedoch auch der Körper abhängig. Entzieht man dann plötzlich das Opioid wird auch die bis zu diesem Zeitpunkt gehemmte Adenylat Cyclase aktiv und sorgt zusammen mit der durch Gewöhnung neu hinzugekommenen für enorme cAMP Konzentrationen. Die Reaktionen schlagen dann ins Gegenteil um und sind Ursache für die sogenannten Entzugserscheinungen.
Etwa zwölf Stunden nach der letzten Dosis Morphium oder Heroin beginnt der Süchtige, unruhig zu werden. Ein Schwächegefühl überkommt ihn, er gähnt, erschauert und schwitzt gleichzeitig, während ihm eine wäßrige Flüssigkeit aus den Augen und durch die Nase rinnt. Für ein paar Stunden fällt er, sich ruhelos wälzend, in einen abnormen Schlaf. Das Gähnen kann so heftig werden, daß sich die Kiefer verrenken. Aus der Nase fließt dünner Schleim. Der Zustand verschlimmert sich zusehends, ,denn seine Därme beginnen mit unerhörter Gewalt zu arbeiten. Die Magenwände ziehen sich ruckweise stark zusammen und verursachen explosives Erbrechen, wobei oft auch Blut mit austritt. Die starken Leibschmerzen steigern sich rapid. Der ganze Körper wird von Zuckungen geschüttelt und seine Füße machen unfreiwillige Bewegungen ...
Chemie der Opioide
Unter Süchtigen wird heute Morphium nur mehr selten verwendet. Viel verbreiteter ist der Gebrauch von Heroin, das durch eine geringfügige chemische Abwandlung aus Morphium entsteht. Es ist besser fettlöslich und durchdringt daher besser die Blut-Hirn-Schranke, außerdem wird es beim Abbau in der Leber zuerst in Morphium umgewandelt. Heroin ist daher ca. drei mal potenter. Weitere bekannte Opioide sind Codein oder Methadon, die aufgrund ihrer vergleichsweise geringen Potenz in Ersatztherapien eingesetzt werden. Es gibt aber auch vollsynthetische Derivate, vor allem auf dem illegalen Markt, die die Wirkung des Morphiums bis zum 500fachen übertreffen. Meist sind sie für die Todesfälle durch Atemlähmung verantwortlich. Zwischen allen diesen Stoffen herrscht Kreuztoleranz und Kreuzabhängigkeit, d.h. ein Morphiumsüchtiger kann seine Entzugserscheinungen z.B. mit Methadon lindern, um den gleichen Effekt zu erzielen ist aber eine Dosissteigerung erforderlich. Alle Opiode sind somit untereinander austauschbar.
Endogene Morphine
Doch auch unser Körper selbst produziert morphiumähnliche Stoffe, die sogenannten endogenen Morphine. Es gibt mehrere Tatsache die das nahe legen. Eine davon habe ich schon angesprochen: Es wäre höchst unwahrscheinlich, daß im Gehirn so hochspezialisierte Rezeptoren existierten, wenn diese nur von von außen zugeführten Drogen besetzt werden könnten. Das führte zu einer intensiven Suche nach diesen körpereigenen Stoffen. 1975 gelang es einer schottischen Forschergruppe aus dem Gehirn von Schweinen Material zu isolieren, das opioid-artig wirkte, sie nannten es Enkephalin (gr. enkefalos = Kopf).
Eine chemische Untersuchung ergab, daß es sich dabei um zwei aus je fünf Aminosäuren bestehende Peptidketten handelte, die sich nur in der letzten Stelle unterschieden. Deshalb auch die Unterscheidung in Leucin- und Methionin-Enkalphin. Später fand man noch weitere solche Stoffe, längerkettige Peptide, die man a-,b und g Endorphine nannte. In ihrer Aminosäure-sequenz finden sich auch die Enkalphine, sodaß diese möglicherweise Spaltprodukt sein könnten. Meist verwendet man die Begriffe Enkalphine, Endorphine und endogene Morphine synonym. Streng genommen darf man aber unter Enkalphinen nur die kurzen fünfkettigen Peptide verstehen. Diese werden auch wesentlich schneller abgebaut als die größeren Stoffe. Ihre biologische Halbwertszeit liegt im Bereich von Minuten.
Die Endorphine arbeiten auch als Botenstoffe im Gehirn, und bilden eigene Bahnen aus. Das Endorphinsystem wird einerseits in Notfallsituationen wie starkem Streß oder schweren Verletzungen aktiviert und bewirkt eine nahezu völlige Schmerzunempfindlichkeit. Andererseits ist es auch für positive Gefühle zuständig, sodaß manchmal auch der Begriff Glückshormone gebraucht wird. Es gibt sogar die Überlegung, daß opiatabhängige Menschen, einen erblich bedingten Stoffwechselfehler oder eine Dysfunktion ihres Endorphinsystems zu kompensieren versuchen, und deshalb die Stoffe von außen zuführen.
Warum machen aber endogene Morphine nun offensichtlich nicht süchtig, während exogene sehr schnell in die Abhängigkeit führen? Der Grund liegt in ihrer Struktur. Endorphine werden, wenn sie am Rezeptor gebunden haben, sofort von peptid-zersetztenden Enzymen zerstört. Sie sind einfach gesprochen nicht stabil genug, um eine Toleranz oder Abhängigkeit entwickeln zu können. Wollte man Endorphine von außen zuführen, mußte man ihre Stabilität erhöhen, damit sie nach dem Weg vom Magen bzw. Blutkreislauf überhaupt noch ins Gehirn gelangen könnten. Endorphine können das Suchtproblem also nicht lösen.
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