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1508 erhielt Raffael einen Ruf an den französischen Hof, entschloss sich jedoch, einen Auftrag des Papstes Julius II. zur Ausgestaltung der neuen päpstlichen Gemächer, der so genannten Stanzen (im Vatikanischen Palast), anzunehmen. Von 1508 bis 1517 versah Raffael diese Räume mit einer Vielzahl von Fresken mit biblischer, mythologisch-symbolischer und historischer Thematik. Während er die Gestaltung der als Bibliothek konzipierten Stanza della Segnatura (1509-1511) weitgehend eigenhändig vornahm, überließ er die Vollendung der Stanza d'Eliodoro (1512-1514) und der Stanza dell'Incendio (1514-1517) weitgehend den Mitarbeitern seiner Werkstatt. 1514 wurde Raffael von Papst Leo X. zum Bauleiter des Petersdomes ernannt, im Jahr darauf zum Kurator der römischen Altertümer.
Ein Großauftrag dieser Schaffensphase war der Entwurf von Vorlagekartons für zehn Bildteppiche mit Motiven der Apostelgeschichte für die Sixtinische Kapelle (ab 1515). Unter den Marienbildnissen der späten Schaffensperiode wurde neben der Madonna Alba (um 1511) und der Madonna della Tenda (um 1513) die Sixtinische Madonna (um 1514, ebenda) zum herausragenden Meisterwerk. Raffaels letztes großes Altarbild, die Verklärung Christi (1517-1520, Vatikan), wurde postum von Giulio Romano vollendet. In seiner Tätigkeit als Baumeister war Raffael dem Vorbild Bramantes verpflichtet. Einflüsse der altrömischen Architektur zeigen sich bei der Gesamtkonzeption der Villa Madama (begonnen um 1516) und ihrer reichen, von Grotesk-Darstellungen dominierten Stuckornamentik.
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