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2. 1 Die Wirkungsweise der Antazida/
Wo die Salzsäure - ohne nachgewiesenes Bakterium - für die Entstehung die Magenbeschwerden eine Schlüsselrolle einnimmt, muss die Überproduktion(Hypersekretion) durch entsprechende Basen oder Salze schwacher Säuren neutralisiert werden. Die schleimhautschädigende Wirkung des Magensaftes lässt sich abschwächen, indem die Protonen-Konzentration durch Zugabe von basischen, d.h. Protonen-bindenden Mitteln herabgesetzt wird. Solche Verbindungen sind hauptsächlich NaHCO3, CaCO3, Al(OH)3 und Mg(OH)2.
Der die Säure neutralisierende Effekt dieser Antazida kann therapeutisch bei einer \"Übersäuerung\" des Magens nach Diätfehlern, Alkoholmissbrauch usw. ausgenutzt werden.
Bei der Auswahl und Anwendung eines Antazidum sind sein Säureneutralisationsvermögen als gewünschte Wirkung sowie seine Resorbierbarkeit als unerwünschte Nebenwirkung zu berücksichtigen.
2. 2 Standardmethode zur Beurteilung der Wirksamkeit von Antazida
Die im Handel befindlichen Präparate unterscheiden sich beträchtlich hin¬sichtlich ihrer Neutralisationskapazität. Diese kann titrimetrisch bestimmt werden und ist eine für die Beurteilung der Wirksamkeit der Präparate entscheidende Größe. Bei der Bemessung der Dosierung geht man davon aus, dass die Sekretionsrate des Magens nach Sti¬mulation durch ankommende Nahrung durchschnittlich 50 mmol HCl pro Stunde beträgt. Die zur Erhöhung des pH-Wertes auf 3,5 die notwendige Dosis ist der unterschiedlichen Neutralisationskapazität entsprechend sehr verschieden. Bei Überproduktion (Hypersekretion), bei der dagegen pro Std. etwa 150 mmol HCl produziert werden, müsste die Dosis, um das gleiche Ziel zu erreichen, bei jedem eingesetzten Medikament auf das Dreifache erhöht werden. Bei zahlreichen im Handel befindlichen Antazida-Präparaten reicht die empfohlene Dosierung hierfür, d. h. die Hypersekretion, nicht aus. Jedoch sind Antazida auch in kleineren Mengen, die nicht zu einer länger anhaltenden, deutlichen Anhebung des Magen-pH-Werts ausreichen, bei Ulkus- (Magengeschwür) Patienten wirksam.
Es muss aber darauf hingewiesen werden, dass die im Reagenzglas ("in vitro") ermittelte Neutralisationskapazität noch nicht unbedingt eine widerspruchsfreie Wirkungsvorhersage von Antazida möglich macht, weil sie beispielsweise die unterschiedlichen Pufferkapazitäten der einzelnen Antazida noch außer Betracht lässt.
2. 3 Betrachtung der einzelnen Antazida und ihrer Wirkungen
Im folgenden werden verschiedene handelsübliche Antazida auf ihre Wirksamkeit sowie ihre Nebenwirkungen hin untersucht, und zwar zunächst die "traditionellen" Mittel und dann die modernen auf Basis von Aluminium- / Magnesiumhydroxid.
2. 3. 1 Traditionelle Antazida
Natriumhydrogencarbonat (NaHCO3) Von dem früher viel gebrauchten Natriumhydrogencarbonat wird heute abgeraten, da bei der Neutralisation von Salzsäure durch Natriumhydrogencarbonat rasch große Mengen von Kohlendioxid freigesetzt werden, was unter anderem erhebliche, als unangenehm empfundene Blähungen verursachen kann. Darüber hinaus kann das entstehende CO2 bei einem Magengeschwür zu einer Magenwanddurchbruch führen.
Die Reaktionsgleichung für die Säurebindung lautet:
NaHCO3 + HCl NaCl+ H20+ CO2
Das Natriumhydrogencarbonat geht zwar im Magen schnell in Lösung über und senkt daher auch die Säurekonzentration rasch stark ab, aber die puffernde neutralisierende Wirkung ist auch nur von kurzer Dauer. Der ausgeprägte Anstieg des Magen-pH-Werts kann darüber hinaus zu einer ausgleichenden Gastrin-Ausschüttung, d. h. zu einer ver¬mehrten Säureproduktion führen. Diese säureerhöhende Reaktion des Magens in Verbindung mit einem säuresenkenden Mittel bezeichnet man mit dem Fachausdruck "acid rebound".
¬Ein weiterer schwerwiegender Nachteil liegt darin, dass die Natriumionen praktisch vollständig resorbiert werden, wodurch die Alkalibelastung des Or¬ganismus zunimmt. Dies kann bei Patienten mit Hypertonie (Bluthochdruck) oder Herzinsuffizienz (Herzschwäche) zu Schädigungen führen und ist deshalb streng kontra-indiziert.
Calciumcarbonat, dessen Bedeutung als Antazidum eben¬falls zurückgegangen ist, reagiert wie Natriumhydrogencarbonat mit der Magensalzsäure unter Kohlendioxid-Entwicklung, allerdings ist die dabei entstehende C02-Menge deutlich geringer und daher weniger störend.
Die Reaktionsgleichung für die Säurebindung lautet:
CaCO3+ 2 HCl CaCl2 + CO2 + H2O
Die säurepuffernde Wirkung von CaCO3 setzt nach oraler Zufuhr langsam ein, hält aber längere Zeit an. Im Dünndarm entstehen Carbonate und Phosphate, deren Resorptionsquote ca. 10% beträgt.
Die wichtigste Nebenwirkung nach längerer Anwendung ist eine mögliche Hyperkalzämie (erhöhter Gehalt des Blutes an Calcium) sowie die Ablagerung von Kalk-Salzen in verschiedenen Geweben, vor allem der Niere. Ob Calciumionen eine reaktiv verstärkte Magensäuresekretion (acid rebound) auslösen, ist umstritten. Calciumcarbonat wirkt außerdem schwach obstipierend (verstopfend).
2. 3. 2 Moderne Antazida
Magnesiumhydroxid (Mg(OH)2) ist in Wasser schlecht löslich und reagieret langsam mit Magen-Salzsäure, und zwar unter Bildung von Magnesiumchlorid.
Die Reaktionsgleichung für die Säurebindung lautet:
Mg(OH)2 + 2 HCl MgCl2 + 2 H2O Mg(OH)Cl + HCl + H2O
Aus diesem und im Speisebrei vorhandenen Substanzen entstehen im Dünndarm Phosphate und Carbonate. Die neutralisierende Wirkung tritt rasch auf. Weniger als 10% der zugeführten Menge werden resorbiert. Der Organismus scheidet die aufgenommenen Magnesium-Ionen normalerweise aber auch schnell aus.
Als Nebenwirkung tritt häufig Diarrhö (Durchfall) auf, da Magnesiumionen laxierend wirken.
Aluminiumhydroxid (Al(OH)3) neutralisiert Salzsäure (unter Bildung von Aluminiumchlorid), außerdem bindet es sie auch teilweise adsorptiv.
Die Reaktionsgleichung für die Säurebindung lautet:
Al(OH)3 + 3HCI AlCl3 + 3H20 Al(OH)C12 + HCI+2H20
Die Resorptionsquote der Aluminiumionen beträgt ca. 1%, wobei jedoch säurehaltige Geträn¬ke die Resorption verstärken können. Aluminiumhydroxid wirkt schwach obstipierend.
Die Kombination von Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid wird gewählt, um die gegensätzlichen Effekte beider Antazida in bezug auf die Darm-Motilität zu nutzen. Magnesiumhydroxid ist nämlich laxierend, Aluminiumhydroxid dagegen obstipierend. Wenn ein Antazidum benötigt wird, empfiehlt sich also entweder die Kombination des Einsatzes von Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid oder die Komplexverbindung dieser beiden Hydroxide in einem Medikament.
Eine weitere Möglichkeit der Kombination zweier Mittel sind die Magnesium-Aluminium-Silikate, die in ihrer Wirkung ungefähr der einer Kombination von Magnesium- und Aluminiumhydroxid. entspricht Bei langdauernden Verwendung muss allerdings mit der Bildung silikathaltiger Nierensteine gerechnet werden.
Aluminiumhydroxid als Phosphatfänger - Die phosphatbindenden Eigenschaffen von Aluminiumhydroxid werden bei nierenkranken Patienten therapeutisch ausgenutzt. Und zwar werden nicht nur die mit der Nahrung zugeführten Phosphate, sondern auch die aus dem Blut in den Darm abgesonderten Phosphate durch das in Gegenwart der Magensäure gebildete Aluminium-Chlorid in unlösliches AlPO4 übergeführt. Dabei wird das Phosphat schwerlöslich und mit den Stuhlgang ausgeschieden. Hierdurch gelingt es, bei Diabetes-Patienten die Dialysefrequenz herabzusetzen.
Die Reaktionsgleichung für die Phosphatbindung lautet:
Na2HPO4 + NaH2PO4 + 2AlCl3 2AlP04 + 3NaCl + 3HCl
Es bedarf bei langdauernder Anwendung der sorgfältigen Kontrolle der Patienten, die zur leichteren Erreichung des Therapieziels oft auch eine phosphatarme Diät erhalten. Das Therapieziel ist die Verhinderung der Ausbildung eines sog. se¬kundären Hyperparathyroidismus, das ist eine Überproduktion von Parathormon durch die Nebenschilddrüse. Die zu starke Senkung des Phosphatspiegels kann langfristig zu einer Osteomalazie (Knochenerweichung) infolge von Calcium- und Phosphatmangel führen.
Systemische Toxizität von aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida - Diese beiden Verbindungen sind schwer löslich, so dass die Resorption ihrer Alkali-Anteile als gering und als zu vernachlässigen angesehen wurde. Trotz der geringfügigen Resorption von nur rund 1% (bei Aluminiumhydroxid) können bei chronischer Einnahme von aluminiumhaltigen Antazida dennoch nicht zu vernachlässigende Aluminiummengen in den Organismus gelangen. Bedrohlich wird die chronische Aluminium Aufnahme, wenn gleichzeitig eine Niereninsuffizienz besteht.
Die akute Toxizität löslicher Aluminiumverbindungen ist gering (die LD-50 von AlCl3 bei der Ratte:420 mg/kg AL). Der Wirkung Mechanismus ist nicht bekannt.
Das über Aluminium Gesagte gilt auch für Magnesium. Die Resorption von Magnesium aus Magnesiumhydroxid haltigen Antazida kann bis zu10 % betragen.
Auch hier nimmt das Risiko dann erheblich bis zu Todesfällen zu, wenn gleichzeitig eine Niereninsuffizienz besteht.
Toxische Wirkung von Magnesium - Der menschliche Körper des Erwachsenen enthält rund 100 g Magnesium. Die Hälfte davon befindet sich im Knochen, rund 45 % sind intrazellulär und nur 5 % in der extrazellulären Flüssigkeit.
Der Mensch nimmt mit der Nahrung täglich zwischen 40 und 80 μmol Magnesium zu sich und ein Drittel davon wird resorbiert. Die Ausscheidung erfolgt über die Nieren.
Magnesium spielt bei einer großen Zahl von biochemischen Reaktionen eine wichtige Rolle. Bei Reaktionen, an denen Magnesium beteiligt ist, fällt die Ähnlichkeit mit der bei Calciumionen auf. Magnesium kann bei der intestinalen (zum Verdauungssystem gehörend) Resorption die Transporteinrichtung von Calcium mitbenutzen.
Auch am Zentralnervensystem gibt es enge Verbindungen zwischen der Wirkung von Magnesium- und Calciumionen. Der Abfall der Magnesium-Konzentration im Plasma bewirkt eine gesteigerte Erregbarkeit des Zentralnervensystem, die bis zu Krämpfen und psychotischen Krankheitszeichen führen kann.
Hohe Magnesium-Konzentrationen verursachen eine schlaffe Skelettmuskulatur bis hin zur Lähmung. Diese sogenannte Magnesium-Narkose trägt ihren Namen jedoch zu Unrecht, weil die Betroffenen bei vollem Bewusstsein sind. Die Lähmung der Skelettmuskulatur tritt bei Konzentration von >30 mmol pro Liter Plasma auf.
Am Herzen ähnelt die Wirkung der Magnesiumionen der von Calciumionen. Hohe Konzentrationen (20-30 mmol/Liter Plasma) verlängern die Überleitungszeit, und höhere Konzentrationen führen zu einem Herzstillstand in der Diastole (Druck bei Blutrückfluss; Gegenteil Systole).
Sucralfat - S03(A12(OH)5
Sucralfat (Ulcogant®), ist eine salzartige, wasserunlösliche Verbindung von Aluminiumhydroxid und Saccharosesulfat. Sie bildet auf der Oberfläche des Ulkus (Geschwür) Komplex-Verbindungen mit basischen Proteinen und verhindert dadurch den Angriff aggressiver Faktoren wie Salzsäure, Pepsin und Galle, und zwar vor allem an den ulcerierten Stellen der Schleimhaut. Daneben adsorbiert Sucralfat Pepsin und - allerdings bei niedrigen pH-Werten - auch Gallen-Säuren, der eine große Rolle in der Entstehung der Schleimhautentzündung des oberen Dünndarms zugeschrieben wird.
Sucralfat hat auch schmerzlindernde Wirkung bei Geschwüren sowohl des Magens als auch des Zwölffingerdarms. In kontrollierten klinischen Studien wurde nachgewiesen, dass die Abheilungsrate von Zwölffingerdarmgeschwüren dann beschleunigt ist, wenn Sucralfat jeweils 1 Stunde vor den Mahlzeiten eingenommen wird.
Wichtig ist, dass Sucralfat auf den leeren Magen eingenommen wird, damit es seine schleimhautschützenden Eigenschaften entfalten kann. Sucralfat wird deshalb in 4 Einzeldosen von je 1 g jeweils 1 Stunde vor den Mahlzeiten verabreicht. Die Erhaltungstherapie wird mit täglich 2 Dosen von je 1 g durchgeführt, wodurch die Rezidivfrequenz (Häufigkeit des Wiederauftretens nach Abheilung) eindeutig gesenkt werden konnte.
Sucralfat zeichnet sich durch eine bemerkenswert geringe Anzahl unerwünschter Nebenwirkungen aus. Neben unspezifischen Wirkungen wie Schwindel und Übelkeit steht nur die durch Aluminium verursachte geringfügige Obstipation (Häufigkeit nur ca. 1,4%)
2. 4 Wechselwirkungen von Antazida mit anderen Pharmaka
Die gelartigen Al- und Mg-haltigen Antazida sind Adsorbentien (aufsaugende Substanzen), die mit vielen Pharmakai bei der oralen Anwendung Wechselwirkungen haben. Vielfach wird nur die Ausbildung des Maximums des Medikaments im Blut verzögert, oft aber auch die insgesamt resorbierte Menge erniedrigt. In der Regel soll deshalb zwischen der Einnahme der Antazida und der anderen Arzneistoffe eine Spanne von 2-3 Stunden liegen.
2. 5 Sonstige unerwünschte Wirkungen von Antazida
Neben den bereits bei den einzelnen Medikationen typischerweise erwähnten Nebenwirkungen sind noch folgende weitere zu beschreiben.
2. 5. 1 Alkalose
Durch die Neutralisation der Magensäure verliert der Organismus im Sinne des angestrebten Säure-Basen-Gleichgewichts Säureäquivalente, was aber bei normaler Nierenfunktion durch Ausscheidung von Bicarbonat bzw. Reabsorption von Protonen ausgeglichen werden kann. Hierfür ist jedoch Voraussetzung, dass das Antazidum nur im Magen wirkt und den Säure-Basen-Haushalt systemisch nicht belastet. Und dieses trifft nur für die Aluminiumhydroxid-haltigen Verbindungen zu, da diese zu nur rund 1% resorbiert werden. Bestandteile anderer Antazida werden in erheblich größerem Umfange in den Organismus aufgenommen und vermehren dementsprechend die Bicarbonat-Reserve, d.h., sie belasten den Säure-Basen Haushalt. Es ist offensichtlich, dass bei Gabe von Natriumhydrogencarbonat, das nahezu vollständig resorbiert werden kann, die Belastung des Organismus mit Alkali am größten ist. Mit anderen Worten heißt das, dass im Umfang der Resorption Metallanteile der Antazida die Alkalibelastung des Organismus erhöhen. Die Folge ist eine metabolische Alkalose und folglich die Ausscheidung eines alkalischen Urins. Es hängt lediglich von der Leistungsfähigkeit von Lunge und Niere ab, in welchem Umfange der Organismus die Alkalibelastung kompensieren kann. Alkalisierung des Urins über lange Zeit begünstigt Steinbildung in Niere und Blase.
2. 5. 2 Störung des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushaltes
Antazida können in nicht unerheblichem Ausmaß Natrium enthalten. Dies ist z.T. eine Folge des pharmazeutischen Produktionsprozesses und geschmackskorrigierender Maßnahmen. Bei langdauernder hochdosierter Einnahme sind vor allen Dingen Patienten gefährdet, die an einem nicht erkannten und nicht behandelten Bluthochdruck leiden. Die Hersteller von Antazida geben in den USA deshalb den Natriumgehalt ihrer Präparate mit an. Der Literatur zufolge kann bei gleicher Dosis von Antazida der Natriumgehalt von 0,1 bis fast 10 mmol, d.h. um das Hundertfache, schwanken! Deshalb ist einer möglichen unkontrollierten Natriumzufuhr mit Antazida eine besondere Aufmerksamkeit zu schenken! Wegen der unkontrollierten und langdauernden Natriumeinnahme ist Natriumbikarbonat unter ärztlichem Aspekt als Antazidum abzulehnen.
2. 6 Weitere Gesichtspunkte zur Darreichung der Antazida
Da die Nahrung bereits selbst durch die Verdauung Säure abbaut, werden die Antazida zwischen den Mahlzeiten eingenommen. Es bewährt sich die Gabe einer ausreichenden Dosis jeweils 1 und 3 Stunden nach den Mahlzeiten sowie zur Nacht. Die Säurehemmung soll dabei nur bis zum Frühstück hinreichen, da tagsüber ein Teil der Magensäure (50 %) durch die Mahlzeiten verbraucht wird. Insgesamt wird das Antazidum also pro Tag in sieben Einzeldosen verabreicht, was die Zuverlässigkeit der Einnahme (Compliance) in Frage stellt. Auch aus diesem Grund werden Antazida zur Ulkustherapie nicht mehr verwandt.
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