Auf seinem Vorstoß über den Balkan Richtung Westen eroberte der osmanische Sultan Süleiman II. 1521 Belgrad, und 1526 schlug er in der Schlacht von Mohács die Ungarn unter Ludwig II. von Böhmen und Ungarn vernichtend. Ferdinand I., der Bruder Karls V. und seit 1522 Regent in den österreichischen Erblanden, übernahm in Böhmen und Ungarn die Nachfolge des in der Schlacht gefallenen Königs Ludwig II.; der habsburgische und der osmanische Herrschaftsbereich grenzten nun unmittelbar aneinander. In Ungarn konnte Ferdinand seine Herrschaft allerdings nur im äußersten Westen durchsetzen; der ungarische Adel wählte den mit Süleiman verbündeten Siebenbürger Fürsten Johann I .Zápolya zum Gegenkönig.
1527/28 drang Ferdinand, um seinen Anspruch auf das ungarische Erbe durchzusetzen, in Mittelungarn ein; er wurde jedoch geschlagen und von Süleiman bis nach Wien zurückgedrängt. Ihre erste Belagerung von Wien (29.September bis 14.Oktober 1529) mussten die Osmanen wegen Schwierigkeiten mit dem Nachschub und schlechter Witterung abbrechen, und 1532 wurden sie von Ferdinand geschlagen. Am 22.Juni 1533 schlossen Ferdinand und Süleiman auf der Basis des territorialen Status quo Frieden. Karl zeigte kaum Interesse, seinen Bruder bei der Durchsetzung seines Anspruches in Ungarn zu unterstützen, zumal da Hilfe aus dem Reich gegen die Osmanen in der Regel mit Konzessionen an die protestantischen Fürsten verbunden war.
1540, nach dem Tod JohannsI. Zapolya, nahm Ferdinand den Krieg wieder auf und besetzte Siebenbürgen; 1541 eroberten die Türken im Gegenzug Buda und 1543 Gran; und Siebenbürgen kam nun endgültig unter osmanische Herrschaft. 1547 wurde ein Waffenstillstand geschlossen, der den Habsburgern hohe Tributzahlungen an den Sultan abverlangte. 1552 unterlagen die Kaiserlichen erneut den Osmanen, und 1555 einigten sich beide Seiten auf einen auf acht Jahre befristeten Frieden. Der folgende Krieg (1566-1568) entstand aus einem von den Habsburgern unterstützten Aufstand Johanns II. Zápolya gegen den Sultan; er endete ohne eine eindeutige militärische Entscheidung 1568 mit dem Waffenstillstand von Adrianopel. Im nächsten Türkenkrieg (1598-1615) siegte Kaiser Rudolf II. 1593 mit österreichischen, spanischen und Reichstruppen bei Stuhlweißenburg; drei Jahre später schlugen die Osmanen die Kaiserlichen bei Erlau. Am 11.November 1606 schlossen die Osmanen, die im Osten von den persischen Safawiden bedrängt wurden, den Frieden von Zsitvatorok, der die Habsburger von der Tributpflicht befreite und der nach dem Wiederausbruch des Krieges 1615 bestätigt wurde.
Erst 1663 rückten die Osmanen, die unterdessen einen ersten Krieg gegen Polen geführt hatten und außerdem im Osten, in Persien und im Irak, engagiert waren, erneut gegen das Habsburgerreich vor, wurden aber am 1.August 1664 bei Sankt Gotthard an der Raab geschlagen. Die Habsburger, noch geschwächt vom Dreißigjährigen Krieg, schlossen am 10.August 1664, um gegenüber Frankreich freie Hand zu haben und ohne ihren Vorteil auszunutzen, den Frieden von Vasvár, der den Osmanen die Oberhoheit über Siebenbürgen beließ und der es ihnen erlaubte, ihren Krieg gegen Venedig um Kreta (1645-1669) erfolgreich zu Ende zu führen.
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