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Die Pest trat seit mindestens 3 000 Jahren immer wieder epidemienartig auf; Ausgangspunkt der Krankheit waren meist die zentralasiatischen Hochsteppen. In historischen Zeiten ist die Pest wiederholt aus diesem Dauerherd in schweren Seuchenzügen ausgebrochen und durch Wander- und Hausratten über Eurasien (Bezeichnung für die Landmasse, die aus Europa und Asien besteht) getragen worden. Bereits um 224 v. Chr. wurde in China von Pestepidemien berichtet, und auch im antiken Griechenland war bereits eine pestartige Krankheit bekannt. Vom 6. bis zum 8. Jahrhundert wurde Europa von den ersten Pandemien (Epidemien großen Ausmaßes) überrollt. Bis zu den Pandemien des 20. Jahrhunderts blieben dabei Mittel- und Südafrika, Australien und Amerika verschont. Berichte über das seuchenartige Auftreten der Pest reichen bis in die Antike zurück, lassen jedoch nicht immer eine eindeutige Identifizierung der beschriebenen Krankheit zu.
Die erste bekannte Pestepidemie ist die Pest der Philister, die sich zwischen 1100 und 100 vor Christus ereignete und im 1. Buch Samuels, Kapitel 5-6 in der Bibel beschrieben ist. Im siegreichen Kampf hatten die Philister die Bundeslade der Israeliten erobern können, doch dann entstand in ihren Reihen eine Seuche, bei denen die Erkrankten unter Beulen zu leiden hatten. Offenbar war die Seuche im Heer ausgebrochen und mit der Bundeslade weitergeschleppt worden. Sie wurde bis in die Städte Asod und von dort nach Gath weitergetragen. \"Da sie aber die Bundeslade nach Gath gebracht hatten, entstand durch die Hand des Herrn ein großer Schrecken in der Stadt. Er schlug die Leute, beide klein und groß, also daß an ihnen Beulen ausbrachen. Da sandten sie die Lade des Herrn gen Ektron. Da aber die Lade gen Ektron kam, schrieen die von Ektron: Sie haben die Lade Gottes hergetragen zu uns, daß sie uns und unser Volk töte. Denn die Hand Gottes machte einen sehr großen Schrecken mit Würgen in der ganzen Stadt. Welche Leute nicht starben, die wurden geschlagen mit Beulen, daß das Geschrei der Stadt auf gen Himmel ging\" (1. Buch Samuels, 5. Kapitel, Verse 9-12, Übersetzung Luthers). Die Philister riefen eine Versammlung zusammen und man beschloß nach sieben Monaten, die Bundeslade mit einem Schuldopfer zurückzugeben. Das Schuldopfer bestand aus \"fünf goldenen Beulen und fünf goldenen Mäusen nach der Zahl der fünf Fürsten der Philister; denn es ist einerlei Plage gewesen über euch alle und eure Fürsten. So müsset ihr nun machen Bilder eurer Beulen und eurer Mäuse, die euer Land verderbet haben, daß ihr dem Gott Israels die Ehre gebet\". Nach dem Zurücksenden der Bundeslade ließ die Krankheit nach. Zweifellos handelte es sich bei der beschriebenen Krankheit um die Beulenpest. Bemerkenswert ist jedoch auch, daß man sich über die Funktion der Mäuse als Verbreiter der Pest im Klaren war. Die Antike verfügte also durchaus über seuchenhygienische Erkenntisse. Daneben finden sich weitere schriftliche Zeugnisse über das Auftreten der Krankheit, wie in Homers Ilias oder in den Pestschilderungen des Lukrez.
Bei der berühmtesteten und besten Seuchenschilderung des Altertums durch Thukydides, der "Pest von Athen" zur Zeit des Peleponnesischen Krieges um 430 bis 429 vor Christus ist es umstritten, ob es sich tatsächlich um eine Pestepidemie handelte, da charakteristische Symptome der Pest nicht erwähnt werden. Verschiedene Anzeichen weisen auf eine Art Fleckfieber hin. Ungeachtet dessen wird eindrucksvoll beschrieben, wie sich die grassierenden Seuchen auf das Leben in der Stadt auswirkten.
Die erste geschichtlich genauer bekannte Pestepidemie war die sogenannte Justinianische Pest, 542 nach Christus. Der Ursprung dieser Pestwelle ist vermutlich in Ägypten zu suchen, von wo sie sich rasch auf ganz Europa ausdehnte. Die Folgen der Seuche waren gravierend; der Untergang des byzantinischen Reiches wird ihr zugeschrieben, da ihr mehr als die Hälfte seiner Bevölkerung zum Opfer fielen.
Nach dem Ausbruch der Seuche im 6. Jahrhundert wurde Europa in den folgenden 2 Jahrhunderten immer wieder von Pandemien überrollt. Die verheerendste, größte Pandemie suchte von 1347 bis 1352 ganz Europa heim, und sollte direkt die Weltgeschichte beeinflussen. Dieser Pestzug (siehe Abb. 5) fand seinen Ursprung in China oder Indien (denn zwischen 1325 und 1351 gab es eine sehr lange andauernde Epidemie in Indien). Die Pest verbreitete sich über die Seidenstraße und andere Handelswege, sodaß 1347 in Konstantinopel die ersten Pestopfer dokumentiert wurden. Im gleichen Jahr brachten 3(!) Handelsschiffe die Pest nach Sizilien. 530.000 Menschen starben. Die Hafenstadt Catania wurde vollständig entvölkert, über Bologna (30.000 Tote), Siena (80.000 Tote), und Venedig (40.000 Tote) erreichte die Pest 1348/49 Mitteleuropa, wo sie sich im Lauf der folgenden drei Jahre über ganz Europa bis nach Island ausgebreitete. Der \"Schwarze Tod\", wie man diese Epidemie im nachhinein bezeichnete, forderte schätzungsweise 25 Millionen Todesopfer, d. h. etwa ein Drittel der Bevölkerung, entvölkerte ganze Ortschaften und Landstriche und hatte tiefgreifende Auswirkungen auf die Weltanschauung und das Wirtschaftsleben der mittelalterlichen Menschen (Hungersnöte, Endzeitstimmung).
1333 Ausbruch der Pest in China
1333-1347 durch Händler, Pilger und Reisende gelangt die Pest nach Westen
um 1348 Mailand und einige andere Regionen bleiben weitgehend von der Pest verschont
um 1349 Liège und einige andere Regionen bleiben weitgehend von der Pest verschont
um 1350 über die Seewege breitet sich die Pest bis nach Island und Grönland aus
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