Nach dem Verlust des ersten punischen Krieges versuchten die Karthager das entstandene Wirtschaftsloch und den Landverlust wieder wettzumachen. Hamilkar, Stratege in Spanien, sorgte für neuen Landgewinn und die Ausbeutung der zahlreichen Bodenschätze. Gegenüber den Römern rechtfertigte er seine Eroberungszüge mit der Begründung, Karthago brauche mehr Geld, um die regelmäßigen Raten der Kriegsentschädigung entrichten zu können. Lange ließen sich die Römer durch dieses Argument jedoch nicht beruhigen: Hasdrubal, Schwiegersohn Hamilkars und dessen Nachfolger, war als Feldherr sehr erfolgreich. Er unterzeichnete 226 v. Chr. einen Vertrag, um Roms Befürchtungen zu mindern, in dem er versprach, den Fluß Ebro nicht überschreiten zu wollen.
Mit Hasdrubals Tod (221) beginnt eine neue Phase der Ausdehnung Karthagos, bestimmt durch Hannibal, den leiblichen Sohn Hamilkars. Dieser bricht kurzerhand den Vetrag von 226 in dem er den Ebro einfach überschreitet. Rom wird entsprechend sauer und verlangt die Auslieferung Hannibals, die jedoch von Karthago verweigert wird. Daraufhin erklärt Rom Karthago den Krieg. Hannibal sammelt seine Truppen, Karthago wird vorsichtshalber gesichert. Um seine zahlenmäßige Unterlegenheit ausnutzen zu können, entschließt sich Hannibal zu dem bekannt-berüchtigten Marsch über die Alpen, der ihm einen Überraschungserfolg bringt. Sein Auftauchen in Oberitalien bewirkt, daß die beabsichtigte Offensive gegen Karthago abgeblasen wird. Hannibal sollte am weiteren Vordringen nach Mittelitalien gehindert werden. Die ersten Zusammentreffen verliefen für die Römer unglücklich: In mehreren Gefechten, in denen meist die punische Kavallerie den Ausschlag gibt, erleiden die Römer schwere Verluste. Die Kelten wechseln auf Hannibals Seite. Die Punier überschreiten den Apennin und sind erfolgreich gegen den Versuch der Römer, sie mit zwei Heeren in die Zange zu nehmen. Wieder erleiden die Römer schwere Verluste. Für einen Angriff auf Rom fühlt sich Hannibal jedoch noch nicht stark genug. Er zieht daher nach Unteritalien.
Im März 216 bieten die Römer nach langer Vorbereitung eines der größten Heere der römischen Geschichte auf: etwa 80.000 Mann zu Fuß und 6.000 Reiter werden zusammengestellt. In der Schlacht von Cannae im August 216 wird dieses römische Heer vernichtend geschlagen: Nur etwa 15.000 Römer können sich retten. Hauptanteil an diesem Sieg hatte wiederum die glänzend geführte punische Reiterei und Hannibals geniales Einfühlungsvermögen in die Absichten des Gegners. Hannibal zieht Makedonien durch einen Vertrag mit Philipp V. in den Krieg hinein. Der Krieg weitet sich aus, einige Bundesgenossen Roms fallen ab, Syrakus fällt in die Hand der Römer, wobei Archimedes ermordet wird. Hannibal erringt weitere Erfolge in kleinen Schlachten.
Spanien fällt unter dem recht jungen Scipio in die Hand der Römer, Scipio kehrt 206 nach Rom zurück. Im Jahre 202 kommt es bei Zama Regia zur Entscheidungsschlacht - 5 Tagesmärsche vor Karthago. Scipio gewinnt, aufgrund der größeren Ressourcen Roms - Karthago war am Ende seiner Kräfte. Es kommt zum Frieden, dem Ende der 20jährigen Feindseligkeiten.
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