Lysergsäurediethylamid - entdeckung

Entdeckung Mutterkorn Die natürliche Komponente des halbsynthetischen LSD ist die Lysergsäure. Dieser Stoff kommt zusammen mit einigen seiner Derivate im sogenannten Mutterkorn vor. Das Mutter¬korn ist ein parasitärer Pilz, dessen Existenz dem Menschen schon lange bekannt ist und dessen Wirkungen eng mit der Geschichte der menschlichen Zivilisation, bereits seit der An¬tike, verflochten sind. Dieser Aspekt soll nur gestreift werden, hat er doch nur indirekt mit dem LSD zu tun. Dennoch scheint es mir wichtig, auf die mannigfaltige Bedeutung des Mutterkorns, sei es nun als Bestand¬teil von mystischen Tränken, als Auslöser schrecklicher Krankheiten oder als Ausgangsprodukt von Arzneimitteln, hinzuweisen.

Botanik


Abbildung 1: Mutterkorn
Bereits seit dem klassischen Altertum sind schmarotzende Schlauchpilze bekannt, die ver¬schiedene Gräser und Getreide befallen und welche meist als Gift betrachtet wurden. Diese Schmarotzerpilze gehören zur Claviceps-Gruppe, deren wichtigster von ca. sechs verschiedenen Vertretern der Mutterkornpilz Claviceps purpurea ist. Er befällt meist Roggen oder Wildgräser und bildet auf seiner Wirtspflanze durch die Aufzehrung des Fruchtknotengewebes ein Dauer¬mycel, das sogenannte Sklerotium. Es entwickeln sich anstatt der Getreidekörner schwarz-violette keulenförmige Gebilde, die etwas größer als diese sind. Bei einem Querschnitt zeigt sich ein Scheingewebe mit einer Vielzahl von stark verflochtenen Zellen (Pilzhyphen). Die Entwicklung der Pilze der Claviceps-Gruppe umfaßt zwei Lebenszyklen: eine Wachstumsperiode und eine Ruhe¬periode. Das Mutterkorn ist dabei ausschließlich die überwinternde Form des Skleroti¬ums in der Ruheperiode. ,

Geschichte
Der Mutterkornpilz ist in den gemäßigten Zonen Europas, Asiens, Nordafrikas und Nord¬amerikas verbreitet. Ausführlich dokumentiert ist aber nur sein Vorkommen in Mitteleuropa, meist im Zusammenhang mit Massenvergiftungen. Es gibt aber auch Hinweise, daß Mutter¬korn in der Kultur des Altertums bewußt als Halluzinogen eingesetzt wurde.
Im frühen Mittelalter traten in besonders feuchten und regenreichen Sommern, Bedingungen die die Entwicklung der Schmarotzerpilze fördern, oft epidemieartige Erscheinungen, infolge einer Verseuchung des Brotes durch Mutterkorn auf. Die Krankheit trat in zwei Formen auf: der Brandseuche (Ergotismus gangraenosus) und Krampfseuche (Ergotismus convulsivus).
Die Erkrankung äußerte sich zunächst in Form von starker Hitze, Kribbeln, Ameisenlaufen, Pelzigkeit und Taubheitsgefühl an den Fingern und Zehen. [.] Im weiteren Verlauf traten am ganzen Körper Blasen auf, die sich infizierten und zum trockenen Gewebstod (schwarzer Brand) der betroffenen Körperteile führten. Als Folge fielen Finger, Zehen, Nasenspitzen, Ohren und in schweren Fällen ganze Gliedmaßen ab. [.] Häufige Symptome der Vergiftung, die oft tödlich verlief, waren Delirien und Halluzinationen. ,
Die Bezeichnungen "ignis sacer", heiliges Feuer, und "Antoniusfeuer" verweisen auf die im Mittelalter weit verbreitete religiöse Einstellung zu Krankheiten als Strafe Gottes. Tatsächlich nahm sich nur der Orden des Heiligen Antonius der am Ergotismus Erkrankten an. Als im 17. Jahr¬hundert der Zusammenhang zwischen mutterkornhaltigem Brot und den Vergiftungs¬er¬scheinungen erkannt wurde, konnte die Seuche rasch durch bessere Kontrolle der Getreide¬verarbeitung vermieden werden. Dennoch trat der letzte bekannte Fall von Ergotismus noch in den Jahren 1926/27 in Rußland auf.
Obwohl vorher schon von Hebammen angewandt, fand das Mutterkorn erst etwa zu Beginn des vorigen Jahrhunderts Eingang in die Schulmedizin. Auf die Verwendung in der Geburts¬hilfe deutet ja bereits der Name Mutterkorn hin. Anwendung fand es zuerst als Mittel zur Be¬schleunigung der Geburt, da es gebärmutterkontrahierend wirkt. Wegen der Gefahren die eine unzuverlässige Dosierung mit sich bringt, werden Mutterkornpräparate heute nur mehr zur Stillung von Blutungen herangezogen. Grund dafür sind die gefäßverengenden Wirkungen der Inhaltsstoffe des Mutterkorns, die bei zu hoher Dosierung zu Durchblutungsstörungen und Gewebstod, ähnlich wie beim Ergotismus, führen können. ,

Alkaloide
Die Wirksubstanzen einer Vielzahl von Pflanzen, so auch des Mutterkorns, gehören zur Gruppe der Alkaloide. Es sind dies stickstoffhaltige Naturstoffe, die teils komplexe Ring¬systeme bilden, aufgrund derer man sie chemisch näher klassifizieren kann. Viele dieser Alkaloide können heute, da ihre Struktur geklärt ist, auch synthetisch hergestellt werden. Sie zeigen meist schon bei kleinen und kleinsten Dosen massive Wirkung, so daß es nicht ver¬wundert, wenn auch viele Drogen zu den Alkaloiden gerechnet werden.

Alkaloid Ringstruktur Verwendung
Nikotin Pyridin Genußmittel

Coniin Pyridin Gift des Schierlings
Cocain Tropan Rauschgift, Lokalanästhetikum

Atropin Tropan Gift der Tollkirsche
Morphin, Codein Isochinol teils in der Medizin, jedoch Suchtgefahr
Ergot-Gruppe Indol vorwiegend in der Geburtshilfe
Chinin, Coffein - anregende Genußmittel
Tabelle 1: Einige bekannte Alkaloide
Mutterkornalkaloide
Die Wirkung des Mutterkorns läßt sich nicht einem einzigen Stoff zuordnen, so daß es immer wieder gelang verschiedene Alkaloide zu beschreiben, die alle in der Ergot- bzw. Mutterkorn- Gruppe zusammengefaßt sind. Auch innerhalb der Mutterkorngruppe gibt es eine Unter¬schei¬dung in Lysergsäure-Alkaloide und Clavine-Alkaloide; in dieser Arbeit werden aber aus¬schließlich die verschieden Verbindungen der Lysergsäure besprochen.
Im Jahre 1875 wurde vom Franzosen Charles Tanret ein erstes Extrakt hergestellt, das er Ergotinin nannte. Es darf eigentlich noch nicht zu den Alkaloiden gezählt werden, da es eine nach heutigen Maßstäben ziemlich unreine Substanz war. Auch das 1907 entdeckte Ergotoxin ist kein einheitliches Präparat. Der Wortstamm toxin deutet bereits darauf hin, daß es mehr die giftigen, denn die erwünschten Wirkungen aufwies. Erst mit der Isolierung von Ergo¬tamin, dem ersten reinen Mutterkornalkaloid durch Arthur Stoll 1918, begann der Höhepunkt der Mutter¬kornforschung. Dadurch konnte nämlich die Lysergsäure als gemein¬samer und zugrunde liegender struktureller Baustein der pharmakologisch wirksamen Mutterkorn¬alkaloide identi¬fiziert werden. Innerhalb der nächsten 25 Jahre wurden alle weiteren bisher bekannten Alkaloide entdeckt. ,

Name Zugehörigkeit Entdeckung
Ergotamin/Ergotaminin Ergotamin-Gruppe 1918

Ergosin/Ergosinin dto. 1936
Ergometrin/Ergometrinin Ergometrin-Gruppe 1935
Ergokristin/Ergokristinin Ergotoxin-Gruppe 1937
[,] Ergokryptin/Ergokryptinin dto. 1943

Ergocornin/Ergocorninin dto. 1943
Ergostin/Ergostinin dto. -
Tabelle 2: Natürlichen Mutterkornalkaloide der Lysergsäuregruppe
Sämtliche Mutterkornalkaloide weisen eine tetracyclische (aus vier Ringen bestehende) Struktur auf, die man als Ergolin bezeichnet. Diese komplex aufgebaute Gruppe besteht aus Lysergsäure-Tripeptiden, in denen stets Prolin vorhanden ist, das mit anderen Aminosäure (derivate)n wie (-Hydroxy-)Valin verbunden ist. Neben den Alkaloiden mit der Endung -in gibt es auch deren Isomere mit der Endung -inin, die in der Regel aber unwirksam sind. Ist z.B. von Ergocornin die Rede, ist der wirksame Bestandteil gemeint, während bei Ergo¬corninin sämtliche acht möglichen, aber ineffektiven Stereoisomere gemeint sind.

Versuchsreihen der Sandoz AG
1935 begann in den Laboratorien des Schweizer Pharmakonzerns Sandoz ein Projekt, das sich ausführlich mit der Mutterkornchemie beschäftigte. Der Leiter dieses Projektes war Dr. Albert Hofmann. Es gelang die Lysergsäure als gemeinsamen Baustein der Alkaloide zu identifizieren und isolieren. Ziel war es, durch die Verknüpfung der Lysergsäure mit basischen Resten, Sub¬stanzen zu synthetisieren, die gezielt therapeutische Wirkungen auf¬weisen sollten. Zu diesem Zweck wurde eine Vielzahl von Lysergsäureverbindungen herge¬stellt.
Die Verbindung mit Propanolamin ergab eine mit dem natürlichen Mutterkornalkaloid Ergo¬metrin (synonym die Bezeichnungen Ergobasin und Ergonovin) identische Verbindung, während die Verbindung mit Butanolamin eine noch wirksamere Substanz (Methergin) ergab. Die insgesamt 25. Substanz in dieser Versuchsreihe war die Verknüpfung mit Diethylamid. Man erwartete sich davon eine kreislaufstärkende Wirkung, da das damals bekannte Analeptikum Coramin ebenfalls eine Diethylamidgruppe aufwies. 1938 erstmals synthetisiert, entsprach LSD-25, so die Laboratoriumsbezeichnung, aber nicht den pharmakologischen Er¬wartungen, so daß man dieser Substanz keine weitere Aufmerksamkeit schenkte.
Entdeckung der psychedelischen Fähigkeiten
Im Frühjahr 1943 führte Dr. Hofmann erneut eine Synthese des LSD durch. Bei der Über¬führung des äußerst instabilen Stoffs in ein stabileres weinsaures Salz (Tartrat) muß ein Bruch¬teil der Substanz unbeabsichtigt über die Haut resorbiert oder eingeatmet worden sein. Dr. Hofmann bemerkte nach kurzer Zeit eigenartige Veränderungen, wie folgendem Bericht zu entnehmen ist:
Vergangenen Freitag, 16. April 1943, mußte ich mitten am Nachmittag meine Arbeit im Laborato¬rium unterbrechen und mich nach Hause begeben, da ich von einer merkwürdigen Unruhe, verbunden mit einem leichten Schwindelgefühl, befallen wurde. Zu Hause legte ich mich nieder und versank in einen nicht unangenehmen rauschartigen Zustand, der sich durch eine äußerst angeregte Phantasie kennzeichnete. Im Dämmerzustand bei geschlossenen Augen - das Tageslicht empfand ich als unan¬genehm grell - drangen ununterbrochen phantastische Bilder von außerordentlicher Plastizität und mit intensivem, kaleidoskopartigem Farbenspiel auf mich ein.
Ob dieser Wirkung erstaunt, beschloß er drei Tage später einen gezielten Selbstversuch durch¬zuführen, um der Sache auf den Grund zu gehen. Unerklärlich schien, wie eine Sub¬stanz, die nur in Mikrogramm hergestellt wurde, solche Auswirkungen haben konnte. Die verabreichte Dosis betrug 250 g, was im Vergleich zu anderen Mutterkornpräparaten äußerst gering war, nach heutigem Wissen aber eine drei- bis fünffache Überdosierung darstellt. Der folgende Bericht Dr. Hofmanns ist sehr bekannt und wird in beinahe jeder im Literaturver¬zeichnis ange¬gebenen Publikation wiedergegeben. Aus Gründen der inhaltlichen Geschlos¬senheit sei er auch hier nicht vorenthalten:
1620: 0,5 cc. von ½-promilliger wäßriger Tartrat v. Diethylamid peroral = 0,25 mg Tartrat
1700: Beginnender Schwindel, Angstgefühl. Sehstörungen. Lähmungen, Lachreiz. [.] siehe Spezialbericht
Hier hören die Aufzeichnungen im Laborjournal auf. Die letzten Worte konnten nur noch mit Mühe niedergeschrieben werden. Ich bat meine Laborantin, mich nach Hause zu begleiten, da ich glaubte, die Sache nehme den selben Verlauf wie die Störung am Freitag. Aber schon auf dem Heimweg per Rad zeigte es sich, daß alle Symptome stärker waren als das erste Mal. Ich hatte bereits größte Mühe klar zu sprechen und mein Gesichtsfeld schwankte und war verzerrt wie ein Bild in einem ver¬krümmten Spiegel. Auch hatte ich das Gefühl, nicht vom Fleck zu kommen, während mir nachher meine Laborantin sagte, daß wir ein scharfes Tempo gefahren seien. [.]
Aber schlimmer als diese Verwandlungen der Außenwelt ins Groteske waren die Veränderungen, die ich in mir selbst, an meinem Innersten Wesen spürte. Alle Anstrengungen meines Willens, den Zerfall der äußeren Welt und die Auflösung meines Ich aufzuhalten, schienen vergeblich. [.]
Soweit ich mich erinnern kann, waren während dem Höhepunkt der Krise, der bereits überschritten war, als der Arzt ankam, folgende Symptome am ausgeprägtesten: Schwindel, Sehstörungen; die Ge¬sichter der Anwesenden erschienen mir wie farbige Fratzen, starke motorische Unruhe, wechselnd mit Lähmungen, . abwechselnd betäubt, dann wieder klares Erkennen der Lage, wobei ich zeitweise als außenstehender neutraler Beobachter feststellte, wie ich halb wahnsinnig schrie oder unklares Zeug schwatzte . Sechs Stunden nach der Einnahme hatte sich mein Zustand weitgehend gebessert. Aus¬geprägt waren noch die Sehstörungen. [.]
Bei geschlossenen Augen drangen ständig farbige, sehr plastische und phantastische Gebilde auf mich ein. Besonders merkwürdig war, wie alle akustischen Wahrnehmungen, etwa das Geräusch eines vor¬beifahrenden Autos, in optische Empfindungen transponiert wurden, so daß durch jeden Ton und jedes Geräusch ein entsprechendes farbiges Bild, in Form und Farbe kaleidoskopartig wechselnd, ausgelöst wurde. Erschöpft schlief ich dann ein und erwachte am nächsten Morgen erfrischt mit klarem Kopf, wenn auch körperlich noch etwas müde.
Diese Beschreibung der ersten LSD-Intoxikation am 19. April 1943 beschreibt die auftreten¬den Symptome schon äußerst klar. Dieser Bericht bildete die Grundlage für die weiteren Unter¬suchungen, die zuerst innerhalb des Sandoz-Konzerns durchgeführt wurden, ehe die Ent¬deckung von LSD-25 bekanntgegeben wurde. 1947 wurde eine Beschreibung der ersten Ver¬suche des Psychiaters W. Stoll, auf die in Kapitel 3: Kennzeichen der LSD-Intoxikation noch näher eingegangen wird, veröffentlicht, der noch weitere Untersuchungen anderer Forscher¬gruppen folgten.

Zusammenfassung
Die natürliche Komponente des LSD ist die Lysergsäure; Sie ist Hauptinhaltsstoff vieler Alkaloide des schmarotzenden Mutterkornpilzes. Mutterkornvergiftungen sind geschichtlich belegt, stehen aber mit Ausnahme des eleusischen Trankes nicht in Verbindung mit bewußter Hervorrufung von Halluzinationen. Die Aufklärung der chemischen Struktur dieser Alkaloide führte zu vermehrter Forschung auf diesem Gebiet. Die Synthese des Lysergsäure-Diethyl¬amids war Teil eines von Dr. Albert Hofmann geleiteten Projektes der Schweizerischen Sandoz AG. Die psychedelischen Eigenschaften des LSD wurden erst fünf Jahre später durch eine versehent¬liche Intoxikation entdeckt und durch Selbstversuche verifiziert. Erst ab diesem Zeitpunkt kann man von einer wissenschaftlichen Untersuchung dieser Substanz sprechen.

Datum Ereignis
1500 v. Chr. Eleusischer Kult
600 v. Chr. Aufzeichnungen über von Mutterkorn befallenen Roggen

590 Auftreten der "St. Antonius Krankheit" (Mutterkornvergiftung)
1582 Erste Erwägung der medizinischen Anwendbarkeit von Mutter¬kornpräparaten in Kräuterbüchern
1676 Erkennen des Zusammenhangs zwischen Mutterkorn und dem Auftreten von Ergotismus

19 Jhdt. Wissenschaftliche Abhandlungen über Einsatz in der Medizin
1918 Isolierung des ersten reinen Mutterkornalkaloids
1938 Erstmalige Synthese von Lysergsäure und Diethylamid zu LSD

1943 Entdeckung der psychedelischen Fähigkeiten des LSD

Tabelle 3: Zeittafel der Geschichte des Mutterkorns und seiner Alkaloide