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4.1 Adrenogenitale Syndrome (AGS)>
Sind eine Gruppe genetisch bedingter Stoffwechselerkrankungen. Bei dieser Krankheit treten Enzymdefekte auf, die die Störung der Hormonbildung in der Nebennierenrinde(NNR) zu Folge hat. Je nach Art des Enzymdefekts werden die NNR-Hormone an einer bestimmten Stelle blockiert. Dadurch werden die NNR-Hormone Cortisol (Hormon der Nebennierenrinde) und Aldosteron (in der Rinde der Nebennieren gebildetes Hormon, das in den Nieren die Natriumgewinnung und Kaliumausscheidung und damit Einfluss auf den Wasserhaushalt besitzt) nicht mehr in ausreichender Menge produziert. Um den Mangel auszugleichen, wird die Nebennierenrinde überstimuliert, weil die Nebennieren aber nur bis zum vorhandenen Stoffwechselblock produzieren können, kommt es dort zum Aufstau von Vorstufen der NNR-Hormone Cortisol und Aldosteron. Ein Teil der aufgestauten Hormonvorstufen wird über einen anderen Stoffwechselweg in Androgene (= männliche Hormone) umgewandelt. Das klinische Bild beim Adrenogenitalen Syndrom wird einerseits bestimmt durch den Hormonmangel (Cortisol, Aldosteron) und andererseits durch einen Überschuss an männlichen Hormonen. Je nach Ort des Stoffwechselblocks, bedingt durch den bestimmten Enzymdefekt, gibt es verschiedene Formen des AGS, weitere Unterteilungen erfolgen nach dem Schweregrad. Die AGS kommen in weiblichen sowie in männlichen Geschlecht vor, jedoch mit anderen Symptomen.
Allgemeines: Die Bezeichnung Adrenogenitale Syndrome leitet sich von den Begriffen Adreno (Nebenniere) und Genitale (Geschlecht) ab.
Die ersten Beschreibungen des Syndroms ergaben sich am Anfang des 19. Jahrhunderts von Bevern und Romhild Telesius.
Cortisol ist ein Glucocorticoid. Es wird auch als Stresshormon bezeichnet. Cortisol hat wichtige Funktionen im Energiehaushalt und wirkt im Kohlenhydrat-, Fett-, und Eiweißstoffwechsel. Es kann Zucker aus Nichtkohlenhydraten herstellen. Dadurch wird der Zuckerspiegel auch im Hungerzustand konstant gehalten. Darüber hinaus wirkt es entzündungshemmend, es unterdrückt Abwehrreaktionen des Körpers und wirkt im Wasserhaushalt (ähnlich wie Aldosteron).
Aldosteron ist ein Mineralocorticoid. Es reguliert den Salz- und Wasserhaushalt. Es verhindert, dass zu viel Salz, gefolgt von Wasser, über die Nieren ausgeschieden wird und reguliert damit den Blutdruck. Wenn zu wenig Aldosteron produziert wird, verliert der Körper Salz und Wasser, der Blutdruck fällt und es kommt zu einer \"Salzverlustkrise\".
Formen: Wir in zwei Formen unterteilt, in die klassische und in die nicht-klassische Form. Bei der klassischen AGS ist schon im Neugeborenenalter vorhanden. Zum klassischen AGS zählen das \"einfache\" AGS, bei dem nur die Cortisolproduktion gestört ist, sowie das \"AGS mit Salzverlust\", bei dem neben der Cortisol- auch die Aldosteronproduktion betroffen ist. Das nicht-klassische AGS tritt meist erst in der Pubertät oder im Erwachsenenalter in Erscheinung und hat eine wesentlich mildere Symptomatik. Zum nicht-klassischen AGS werden die \"Late-onset-Form\" (spätmanifest) und die \"Kryptische Form\" (ohne wesentliche Symptome) gerechnet.
Ursache: Ist der Mangel an unterschiedlichen Enzymen, welche die Nebennieren für die Bildung der Neben-nierenrindenhormone Cortisol und Aldosteron benötigen.
Es handelt sich um autosomal rezessive vererbbare Enzymdefekte, d.h. bei erkrankten Personen sind beide Kopien des jeweiligen Gens, die väterliche und die mütterliche Kopie, verändert (mutiert). Mit anderen Worten: beide Elternteile müssen die veränderte Anlage dafür besitzen und an ihr Kind vererbt haben. Wurde ein Kind mit der Erkrankung geboren, beträgt für jedes weitere Kind die Wahrscheinlichkeit, ebenfalls zu erkranken, 25 %.
Häufigkeit: Ist Bereits zur Geburt ausgeprägt. Die klassische Form tritt weltweit etwa bei einem von 10.000 bis 18.000 Menschen auf. Daraus ergibt sich, dass jeder 50. bis 67. Mensch heterozygoter Anlagenträger für die Krankheit ist (heterozygot = eine der zwei vorhandenen Genkopien ist verändert). Allerdings gibt es Regionen, in denen die Erkrankung wesentlich häufiger ist. So beträgt die Häufigkeit in einem Isolat der Yupic-Eskimos im Südwesten Alaskas 1 auf 280, was eine Heterozygotenhäufigkeit von etwa 1: 8 bedeutet.
Die nicht-klassischen, spätmanifesten oder nichtsymptomatischen Formen sind mit 1 auf 1.000 in der allgemeinen Bevölkerung (Heterozygote 1: 17) sehr häufig, bei einigen Populationen, wie bei den Ashkenazi-Juden, beträgt die Häufigkeit sogar 3-4 auf 100, somit ist fast jeder Dritte heterozygoter Anlagenträger.
Symptome: Beim klassischen AGS haben die Mädchen bei Geburt ein vermännlichtes äußeres Genitale (Geschlecht), weil sie schon vor der Geburt zu hohen Androgenwerten ausgesetzt waren. Die Vermännlichung reicht von der leichten Klitorisvergrößerung bis hin zur Bildung eines Pseudopenis. Das innere Genitale dagegen ist weiblich. Die Knaben werden dagegen mit einem normalen Geschlecht geboren. Unbehandelt kommt es bei Mädchen und Knaben zunächst zu einem beschleunigten frühkindlichen Größenwachstum, die Kinder sind für ihr Alter zu groß. Allerdings tritt auch ein frühzeitiger Wachstumsstillstand ein, mit der Folge eines Kleinwuchses im Erwachsenenalter.
Bei den Knaben kommt es zu einer verfrühten Scheinpubertät, auffällig etwa im Alter von 5 Jahren. Es handelt sich um keine richtige Pubertät, weil die Jungen zwar Schamhaare und einen großen Penis bekommen, aber die Hoden noch kindlich sind. Auch Mädchen bekommen eine vorzeitige Schambehaarung und zeigen eine generell vermehrte Behaarung. Akne, mangelnde Brustentwicklung, Regelstörungen, und Unfruchtbarkeit sind weitere Merkmale.
Das klassische AGS mit Salzverlust ist durch zusätzliche Probleme gekennzeichnet. Die Kinder (Mädchen und Jungen) geraten in den ersten Lebenswochen in eine lebensbedrohliche \"Salzverlustkrise\". Sie erbrechen, sind teilnahmslos und verlieren stark an Gewicht. Es kommt zu schweren Störungen des Mineralhaushaltes und zu einer Übersäuerung des Blutes.
Beim nicht-klassischen \"Kryptischen AGS\" finden sich zwar biochemische Veränderungen, aber ohne klinische Symptome.
Therapie: Beim klassischen AGS ist eine Substitutionstherapie (= Zuführung der fehlenden Hormone) notwendig. Ohne Behandlung ist diese Krankheit tödlich. Die Therapie dauert ein Leben lang. Die Hormone werden in Tablettenform verabreicht.
Beim AGS mit Salzverlust muss außer dem Cortisol auch noch das fehlende Hormon Aldosteron ersetzt werden. Dies geschieht ebenfalls in Form von Tabletten. Jeder AGS-Patient muss übrigens einen Notfallausweis besitzen.
Ziel der vorgeburtlichen Therapie mittels Dexamethason-Gaben an die Schwangere ist es, der Vermännlichung des äußeren Geschlechtes bei Mädchen entgegenzuwirken.
Bei einer eingetretenen Vermännlichung des äußeren Genitales (Klitorisvergrößerung und verkleinerter Scheideneingang), z.B. weil es sich um das erste Kind handelt und die Eltern bisher nicht wussten, dass sie Anlagenträger sind, kann etwa im ersten Lebensjahr eine Korrekturoperation erfolgen. Diese Behandlung sollte nur von erfahrenen Spezialisten erfolgen.
Prognose: Die Symptome sind gut behandelbar, aber um Erfolg zu haben ist eine gute Einstellung der Medikamentdosis.
4.2 Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
Ursache für die Erkrankung ist en Gendefekt (auf Chromosom 14). Das Gen ist für die Synthese des Alpha-1-Antitrypsin verantwortlich. Die häufigsten krankmachenden Mutationen dieses Gens in der weißen Bevölkerung werden als Z- und S-Mutationen bezeichnet. Die Buchstaben bezeichnen den Ort der Störung auf dem Gen. Die Z-Mutation führt dabei zum schwereren Verlauf der Erkrankung.
Die Erforschung reicht bis zum Ende des 19. Jahrhunderts.
Ursachen & Symptome: Der Gesunde Mensch hat einen Blutplasmaspiegel des Alpha-1-Antitrypsin 150-350 Milligramm pro Deziliter (mg/dl). Sofern der Blutplasmaspiegel weniger als 35% von 150 mg/dl beträgt, entwickeln die Betroffenen die unten beschriebenen Symptome.
Das Alpha-1-Antitrypsin ist ein Glycoprotein (setzt sich aus Eiweißstoffen und Kohlenhydraten zusammen) und besteht aus einer Kette von 394 Aminosäuren. Es ist ein Enzymhemmer, wobei die Hauptaufgabe des Alpha-1-Antitrypsin in der Hemmung der Elastase, sowie mit abnehmender Effektivität auch von Trypsin, Plasmin, Thrombin oder Plasminogen.
Die Elastase ist ein Enzym und spielt in der Lunge eine wichtige Funktion bei der Infektionsabwehr. Die beiden Leitsymptome dieser Erkrankung sind ein Lungenleiden und in seltenen Fällen Leberdefekte.
Folgeerkrankungen: Leber- und Lungenerkrankungen sind direkte Folgen. Man findet weitere Erkrankungen, die nur durch dem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel zu erklären sind:
- Rheumatische Arthritis
- Panniculitis (Weber-Christian-Syndrom)
- Vasculitis
- Glomerulonephritis
- Uveitis
- Thyreoditis
Häufigkeit : Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ist in der Nord- und Mitteleuropäischen Bevölkerung insgesamt die häufigste Erbkrankheit.
Die Z-Variante ist bei den Nord- und Mitteleuropäern die Häufigste, während die leichtere S-Variante mehr bei den Südeuropäern vorherrscht. Die Häufigkeit der Z-Variante bei Neugeborenen liegt etwa bei 1:3.500, die der S-Variante in der gleichen Größenordnung.
4.2.1 Zusatz zum Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
Was ist Alpha-1-Antitrypsin bzw. AAT-Mangel?
Alpha-1-Antitrypsin (AAT) ist ein Eiweißstoff (Protein), der Eiweiß-abbauenende Enzyme (Proteasen) in ihrer Wirkung hemmt. Daher spricht man von \"Protease-Inhibitoren\". Seine Konzentration im Blut ist von allen Protease-Inhibitoren die höchste. AAT schützt Gewebestrukturen vor der Schädigung durch abbauende Enzyme. Es wird in der Leber produziert und von dort an das Blut abgegeben. Bei einem AAT-Mangel kann es zu proteasebedingten Gewebsschäden kommen. Insbesondere in der Lunge kann es bei AAT-Mangel zur Zerstörung der Lungenbläschen und damit zur Bildung eines Lungenemphysems kommen. Darunter versteht man eine irreversible Aufweitung der Lufträume mit Zerstörung der Wände der betroffenen Lungenbläschen. Der AAT-Mangel verursacht nicht die Aufblähung der Lunge, aber er fördert deren Degeneration. Laut der Alpha One Stiftung leiden ca. 100.000 Europäer an einem Alpha-1-Antitrypsin Mangel.
Wie häufig ist AAT-Mangel?
Jeder 2000. ist in Europa von einem AAT-Mangel betroffen. Obwohl diese Zahl klein erscheinen mag, ist AAT-Mangel doch eine der häufigsten potenziell tödlich verlaufenden Erbkrankheiten in Europa.
Trotzdem ist diese Erkrankung in Europa stark unterdiagnostiziert (WHO-Bericht, Genua 1996) und im Schnitt vergehen 5-8 Jahre von den ersten klinischen Symptomen bis zur Diagnostik. 12 % aller bekannten AAT-Mangelpatienten mussten durchschnittlich 6-10 Ärzte bis zur korrekten Diagnose konsultieren. In den USA und Skandinavien werden seit Jahren umfangreiche Screeninguntersuchungen durchgeführt, um AAT-Mangel-Patienten frühzeitig identifizieren und behandeln zu können. So hatten von 200.000 schwedischen Neugeborenen 120 einen homozygoten (PiZZ) AAT-Mangel-Defekt und somit ein hohes Risiko für eine Lebererkrankung. Davon wiesen 70 % Störungen im Leberfunktionstest auf und 14 % hatten mit 8 Jahren eine schwere Leberzirrhose ausgeprägt.
In den USA leiden ca. 2,1 Mio. Menschen an Lungenemphysemen, von denen ca. 60.000 durch AAT-Mangel bedingt sind. Damit weist das durch AAT-Mangel bedingte Lungenemphysem die gleiche Häufigkeit auf wie die Cystische Fibrose.
Wie kommt es zu einem AAT-Mangel?
Ursache für den AAT-Mangel ist ein genetischer Defekt auf Chromosom 14, der dazu führt, dass der Transport des Proteins aus den Leberzellen, wo es produziert wird, ins Blut gestört ist. Die dadurch bedingte AAT-Anhäufung in den Leberzellen führt zu Entzündungen und Leberschäden, die vor allem bei betroffenen Kindern auftreten. Durch den Mangel an funktionsfähigem AAT und der damit einhergehenden eingeschränkten oder fehlenden Schutzfunktion des Enzyms kommt es außerdem zu Schädigungen der Lunge. Ursache ist die Zerstörung der Wände der Lungenbläschen durch die ungebremste Wirkung der Elastase, einem Protein-abbauenenden Enzym, das normalerweise durch AAT in Schach gehalten wird.
Abbildung: Die rasterelektronenmikroskopische Aufnahme zeigt Löcher in der Wand eines Lungenbläschens. Die kugeligen Gebilde sind Makrophagen, Zellen, die an Immun- und Entzündungsreaktionen beteiligt sind.
So sind \"chronisch obstruktive Lungenerkrankungen\" (COPD) und Lungenemphyseme die am häufigsten durch einen AAT-Mangel verursachten Defekte. Sie treten in der Regel erst im Erwachsenenalter und dabei vor allem bei zusätzlicher Belastung der Lunge durch Rauchen auf. 25 % der Kinder mit vollständigem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel entwickeln eine Leberzirrhose, ca. 75 % der betroffenen Erwachsenen eine Lungenerkrankung. Untersuchungen an Zwillingen legen nahe, dass auch äußere Faktoren bei der Entwicklung von Lungenschädigungen eine Rolle spielen.
Jedes Gen in der Zelle liegt in zwei Kopien vor: eine auf dem mütterlichem und eine auf dem väterlichen Chromosom. Man spricht in der Genetik allerdings nicht von Kopien, sondern von Allelen. Für das AAT-Gen werden Normalallele (\"PiM\") ohne Risiko eines AAT-Mangels von Risikoallelen (\"PiZ\", \"PiS\") unterschieden. Die Risikoallele sind mit deutlich niedrigeren AAT-Plasmakonzentrationen assoziiert. PiZ ist mit Abstand das häufigste und diagnostisch wichtigste Mangelallel, dem klinische Bedeutung zukommt; ca. 95 % aller Patienten mit schwerem AAT-Mangel weisen diese Mutation auf. Das ebenfalls häufige PiS-Allel scheint nur in Kombination mit PiZ relevant zu sein, da Personen, die ausschließlich eine homozygote (=beide Allele sind betroffen) PiS-Mutation tragen, in der Regel nicht erkranken. Heterozygote (=eines der beiden Allele betroffen) PiMZ- und PiSZ-Merkmalsträger sind klinisch meist unauffällig oder erkranken nur mild, es sei denn, sie sind Raucher. Letztere entwickeln als heterozygote Merkmalsträger zum großen Teil chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, die mit denen von homozygoten Nichtrauchern vergleichbar sind.
Phänotyp
(Pi)
Konz. AAT
im Plasma (µM)
Konz. in % des
Normwertes
Risikoeinstufung
(Nichtraucher)
Risikoeinstufung
(Raucher)
MM
20 - 53
100
kein Risiko
geringes Risiko
MZ
12 - 25
61
geringes Risiko
erhöhtes Risiko
MS
17 - 44
83
geringes Risiko
erhöhtes Risiko
SS
15 - 33
63
kein Risiko
geringes Risiko
SZ
8 - 9
38
mittleres Risiko
hohes Risiko
ZZ
2,5 - 7
15
hohes Risiko
sehr hohes Risiko
Wie erkenne ich einen AAT-Mangel?
Die Leberwerte sind bei der Mehrzahl der homozygoten (PiZZ) Merkmalsträger besonders im frühen Kindesalter erhöht. Bei jedem 10.Kind mit PiZZ tritt eine lebensbedrohliche Lebererkrankung auf. Ein häufiges Zeichen ist eine Verlängerung der Neugeborenen-Gelbsucht. Oft treten jedoch keine akuten Symptome direkt nach der Geburt auf, sondern es kommt in den folgenden Jahren zu einem schleichenden Entzündungsprozess in der Leber, worauf folgende Symptome hinweisen:
Krankheitsbilder
bei Neugeborenen und im Kindesalter
Krankheitsbilder
bei Erwachsenen
. Gelbsucht, Gelbfärbung der
Augenhaut und der Haut insgesamt
. Dunkelfärbung des Urins
. Zurückbleiben der Gewichts- und
Längenentwicklung
. Vergrößerung von Leber und Milz
. Wasseransammlung im Bauch
(Aszites)
. abnormale Blutungen
(langes Nachbluten nach
Verletzungen)
. Lungenemphysem
. COPD (Chronisch Obstruktive
Lungenerkrankungen
. Asthma (die Symptome der
COPDs werden oft als Asthma
fehlinterpretiert)
. Panniculitis
(Entzündung des
Unterhautfettgewebes)
. Hepatitis und Leberzirrhose
. Leberkarzinom
75 % der Erwachsenen mit schwerem AAT-Mangel entwickeln zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr ein Lungenemphysem, ca. 15 % entwickeln eine Leberzirrhose. Beide Krankheitsbilder treten aber selten zusammen auf.
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