Der flämische Maler Jan van Eyck gilt als Begründer der Renaissancemalerei in Flandern und den Niederlanden. Sein Stil orientierte sich am Realismus der Brüder Limburg und an Neuerungen hinsichtlich der Lichtführung, wie sie der Maler Robert Campin entwickelt hatte. Eines der bedeutendsten Werke der Renaissance ist van Eycks Genter Altar , ein zweiflügeliger Klappaltar, bei dem er durch genaue Naturbeobachtung nahezu intuitiv zur Anwendung der Zentral- und Luftperspektive gelangte.
Bereits um die Mitte des 15. Jahrhunderts galt van Eyck auch in Italien als herausragender Maler seiner Zeit. Sein Doppelporträt Giovanni Arnolfini mit seiner Frau ist ein Hochzeitsbild, das als Auftragsarbeit für einen italienischen Bankier geschaffen wurde. An der Wand hinter dem Paar hängt ein Spiegel, der beide in Rückenansicht zeigt und den Maler selbst mit einschließt.
Rogier van der Weyden, der aus dem flämischen Tournai stammte, bereiste 1450 Italien. Sein Werk, das dort großes Ansehen genoß, beeinflußte besonders die Malerschule von Ferrara. Sein bedeutendstes Bild ist die Kreuzabnahme Christi (1439-1443, Prado, Madrid), das er für eine flämische Gilde in Louvain malte. In der Darstellung des überwältigenden Leides, wie es in den Gesichtern und den im Schmerz verzerrten Körper der Figuren zum Ausdruck kommt, erreichte er eine Intensität des Gefühls, wie sie in Italien bis dahin kaum bekannt war.
Dirk Bouts war einer der ersten Maler nördlich der Alpen, der die Zentralperspektive konsequent anwendete. In den Bildern Hugo van der Goes' spiegeln sich Einflüsse Jan van Eycks und Rogier van der Weydens. Sein berühmtestes Werk ist der Portinari-Altar (um 1476, Uffizien, Florenz), der für einen Florentiner Auftraggeber entstand und erst um 1480 nach Italien gelangte. Der deutsche Maler Hans Memling, der in den Niederlanden und in Flandern ausgebildet wurde, wo er auch den Großteil seines Lebens verbrachte, orientierte sich weitgehend an der Malerei seiner Vorgänger.
Hieronymus Boschs Garten der Lüste , eine phantastische Darstellung von irdischen Sünden und himmlischer Erlösung, das eine imaginäre, surreale Welt zeigt, in der sich Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft in alptraumartigen Bildern entfalten, beeinflußte besonders das Werk des Flamen Pieter Bruegels d. Ä.
Die niederländischen und flämischen Manieristen wie Bernard van Orley, Lucas van Leyden und Jan van Scorel kannten die Werke Michelangelos und Raffaels durch Kupferstiche. Darüber hinaus wirkte das Werk Albrecht Dürers als starkes Bindeglied zwischen der italienischen Renaissance und den niederländischen Stilrichtungen.
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