Auf Phillip den II, folgte sein Sohn Alexander. Er war ein Mann von unbezähmbarem Willen, einem hohen Glauben an sich selbst und einer wilden Rücksichtslosigkeit gegen alles was ihn behinderte. Geborener Makedone und gebildeter Grieche, gingen seine Visionen und Pläne wesentlich weiter. Er wollte das Perserreich unterwerfen, bis an die Grenzen der bewohnbaren Weltvordringen und ein Weltreich errichten.
Aufstände in Griechenland warf Alexander nieder. Dann eroberte er Kleinasien, schlug den Perserkönig Dareios III 333 vor Chr. bei Isos und nahm Syrien, Palästina und Ägypten in Besitz, wo er die Stadt Alexandria gründete. Mit dem Besitz der Küsten war die persische Flotte ausgeschaltet. In Mesopotamien traf Alexander auf ein persisches Heer unter König Dareios dem III und besiegte es bei Gaugamela . Diese Schlacht entschied über das Schicksal des Perserreiches. Dareios III wurde auf der Flucht von seinen eigenen Leuten ermordet. Alexander nahm Babylon, Susa und Persepolis ein, dann marschierte er über den Hindukusch nach Baktrien und drang schließlich bis nach Indien in das Fünfstromland vor. Er besiegte den indischen König Poros. Sein Traum von der Weltherrschaft schien sich zu erfüllen.
Da weigerten sich seine Leute weiterzumarschieren. Alexander mußte den Befehl zu Rückmarsch geben. Eine Flotte wurde gebaut, die unter dem Kommando des Admirals Nearchos einen Teil des Heeres auf dem Seeweg nach Mesopotamien brachte. Die anderen Truppen führte Alexander zu Lande durch wasserarme Gebiete, wo ein großer Teil des Heeres umkam. Schon in Ägypten hatten die Priester in der Oase Siva als Gott begrüßt. Nach dem Tod Dareios III betrachtete er sich als König des Persischen Reiches. Er nahm orientalische Bräuche an, wie den bei den Griechen üblichen Kniefall, und erregte durch ungerechtfertigte Todesurteile Aufsehen. Die weitläufigen eroberten Gebiete konnten nicht allein von Makedonen und Griechen beherrscht werden. Daher zog Alexander auch Perser für diese Aufgaben heran. Er gedachte, Perser und Makedonen zu verschmelzen. Er selbst heiratete eine persische Prinzessin und veranlaßte die Massenhochzeit von Susa, bei der 10.000 Makedonier persische Frauen ehelichten. Als Alexander neue Kriegszüge vorbereitete wurde er 323 v. Chr. in Babylon von einem heftigen Fieber dahingerafft.
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