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3.1 - Genommutationen (= Ploidiemutationen = numerische Chromosomemaberrationen)
Wie schon oben erwähnt handelt es sich hier um Mutationen, bei denen die Anzahl der Chromosomen verändert wird. Sobald es sich bei einem Organismus nicht mehr um die für ihn bestimmte Chromosomenanzahl handelt kann man von so einer Mutation sprechen. Jetzt kann es sein, dass einerseits nur ein zwei Chromosomen mehr oder weniger sind, andererseits kann sich ein gesamter Satz vervielfachen und somit steigt die Anzahl der Chromosomen gleich ums doppelte, drei- oder mehrfache. Man unterscheidet also:
3.1.1 - Euploidie: Mutation, bei der sich ein gesamter Chromosomensatz vervielfacht bzw. eine Zelle um einen gesamten Satz vermindert wird.
Einfache und doppelte Sätze, diese kommen natürlich in Organismen vor, nennt man wie bekannt haploid und diploid. Ab einem 3fachen Chromosomensatz (=triploid) spricht man von "Polyploidie". Als Ursache für derartige Mutationen gibt man einerseits Bastadierungen (=Artkreuzungen) zwischen Organismen mit unterschiedlichem Chromosomensatz an, andererseits findet sich Euploidie oft nach Störungen bei der Kernteilungen der Meiose und Mitose. Oft sind solche Verteilungsfehler auf Störungen bei der Bildung der Spindel zurückzuführen. Seit man weiß, dass eine Substanz namens "Cholchicin" (ein Alkaloid der Herbstzeitlosen) jene so wichtige Spindelfaserbindung unterbindet, experimentiert man auch damit:
Bei einer normalen Mitose verdoppelt sich die DNA in jedem Chromsom, dann teilt sich dieses und wird zu einem Chromatidenpaar. Nachdem sich die Kernmembran aufgelöst hat ziehen die soeben gebildeten Spindel die Paare auseinander, wo dann jeweils eine eigene Membran um die jetzt schon Chromosomen entsteht. So spielt es sich millionenfach in jedem Lebewesen ab. Bringt man nun Cholchicin ins Spiel, so liegen die Chromosomen in der Metaphase verkreuzt in der Centromerregion, da keine Spindel vorhanden sind, die jene "ordnen". Diese sogenannte C-Metaphase dauert auch etwas länger als normal. Es dauert einige Zeit bis die Chromosomenpaare schiförmig angeordnet daliegen(=C-Anaphase). Ohne Spindel, keine Chromosomenbewegung. Die gesamten Chromosomen bleiben in der Mitte liegen und es bildet sich eine Membran um den jetzt doppelten Chromosomensatz. Wenn man das Cholchicin weiter wirken lässt, kommt es bei der nächsten Mitose zu einer Tetraploidie, und so weiter.
Menschen mit mehrfachem Chromosomensatz können nicht leben, aber Pflanzen durchaus. Der grossteil unserer Kulturpflanzen enthält vervielfachte Chromosomensätze, welche sich durch Zunahme an Größe bemerkbar machen. Triploide Blätter sind zum Beispiel auch viel breiter als diploide, weshalb die Blattbreite oft als Anhaltepunkt genommen wird, genauso wie die Schließzellengröße und die Chloroplastenanzahl.
Cholchicin ist nicht der Grund für Spindelstörungen, auch Temperaturveränderungen können diese hervorrufen. Experimentell verhindert man die Spindelbildung mit Hilfe von Temperaturschocks.
Auch im Tierreich finden sich nur sehr selten Euploide, da die meisten Tiere zweigeschlechtlich sind und die Wahrscheinlichkeit, dass sich zwei spontan entstandene Tetraploide paaren, ist äußerst gering.
Durch künstlich erzeugte polyploide Pflanzen kömmt es leicht zur Erschaffung neuer Pflanzenarten (häufig Futterpflanzen). Allerdings ist es so, dass Pflanzen mit größeren Blätter oft umso langsamer wachsen, was soviel heisst wie, dass im Endeffekt der Gesamtblätterertrag derselbe ist und die Mutation somit nichts gebracht hat. Somit beschränkt man sich bei der Züchtung polyploider Pflanzen, die einen geringen Chromosomensatz haben und schnell vegetieren. Beispiele für den Erfolg der Forschung auf diesem Bereich wären zum Beispiel Radieschen, Rotklee, Tetraroggen oder Zuckerrüben.
Ein besonderer Fall der Polyploidie wäre noch die "Endopolyploidie". Derartige Zellen entstehen, wenn sich der Chromosomensatz normal verdoppelt, nachher allerdings (in der Endmitose) keine Spindel eingreifen und sich vor allem die Zellmembran nicht auflöst. Auf diese Art können besonders schnell hochpolyploide Zellen und Gewebe entstehen. Bei Pflanzen haben solche Zellen oft Spezialfunktionen. Beim Menschen sind es die weißen Blutkörperchen, die bis zu 32ploid sein können und dann Megakaryozyten genannt werden. Weiters ist die Endopolyploidie bei Tumoren und Zellwucherungen zu finden.
3.1.2 - Aneuploidie: Bei dieser Art von Mutationen ändert sich auch der Chromosomensatz, hier allerdings nur ein oder mehrere Chromosomen. "Hyperploidie" nennt man die Zunahme an Chromosomen, "Hypoploidie" die Abnahme. Sie können einerseits durch Kreuzung von Organismen mit verschiedener Ploidiestufe oder durch die sogenannte "Non-Disjunction"( 2 homologe Paare trennen sich nicht und gelangen gemeinsam zu einem Pol; ist sowohl Meiose als auch bei Mitose bekannt) zustande kommen.
Hyperploidie: Bei der Vermehrung um ein Chromosom (2n+1) spricht man von Trisomie und von Tetrasomie bei Hinzukommen von zweien (2n+2). Das überflüssige Chromosom kann mit den beiden anderen homologen Chromosomen ein Trivalent, mit nur einem ein Bivalent oder allein ein Univalent bilden. Es können auch alle drei als Univalente vorliegen. Ein anderes Wort für "hyperploid" ist auch "polysom".
Hypoploidie: Fehlt einem Organismus ein Chromosom, do wird es "Monosom" genannt (Formel: 2n-1), wobei einem einzigen Chromosomenpaar ein Chromosom fehlt. Wenn allerdings ein ganzes Chromosomenpaar fehlt, wird dies mit 2n-2 abgekürzt und man spricht von einem "Nullosomen". Jetzt kann es allerdings auch so sein, dass 2 Chromosomen fehlen, diese aber zu 2 verschiedenen Paare gehören. Solchen Fälle beschreibt man mit der Formel 2n-1-1. Allerdings hat das Fehlen eines gesamten Chromosomenpaares wesentlich schlimmere Folgen, da gewissen Gene somit komplett fehlen. Bei 2n-1-1 (=doppelte Monosomie) sind alle Informationen zumindest von einem Chromosom vorhanden.
3.2 - Chromosomenmutationen (= strukturelle Chromosomenaberrationen)
Sobald sich eine Mutation in Form einer strukturellen Veränderung eines oder mehrerer Chromosomen ereignet, spricht man von einer Chromosomenmutation. Da sich die Struktur eines Chromosoms auf verschiedene Art verändern kann, unterscheidet man 4 Typen von strukturellen Chromosomenaberrationen: Deletion, Duplikation, Inversion, Tranlokation. Sie entstehen immer spontan, wobei oft Strahlen oder Chemikalien die Ursachen sein können. Es kommt immer nur dann zu solchen Mutationen, wenn zuerst im Inneren eines Chromosoms der DNA-Strang reißt. Von den entstandenen 2 Bruchteilen bleibt immer nur das mit dem Centromer erhalten, das andere geht verloren. In den oben genannten Arten der Chromosomenmutation unterscheidet man weiters 2 Gruppen:
-.) die Menge des genetischen Erbanlagen wird vermehrt oder vermindert [bei Deletion oder Duplikation]
-) die Anordnung einiger oder vieler Gene wird verändert [bei Inversion und Translokation]
3.2.1 - Deletion: Hierbei geht ein Teilstück eines Chromosoms vollkommen verloren. Sie kommt durch einen Bruch des Chromatides oder des Chromosoms zustande, wobei dem Zufall überlassen ist wie groß das abgebrochene Stück ist. In der Endstufe der Mitose geht dann jener Teil, der die Centromerregion nicht enthält, verloren. Er hat ohne Centromer auch keine Spindelansatzstelle und kann somit nicht auch nicht an einen Zellrand gezogen werden, sondern bleibt irgendwo in mitten liegen.
Es ist allerdings auch möglich, dass ein Stück, das mitten im Chromosom liegt, herausbricht. Die beiden äußeren Enden wachsen nachher wieder zusammen. Das Chromosom ist jetzt natürlich um mehr oder weniger kürzer. Wenn zufällig dazu kommt, dass von beiden Chromatiden eines Chromosoms homologe Teilstücke abbrechen, dann spricht man von Isochromatidendeletion. Es kann dabei auch passieren, dass sich die beiden Endstücke der Chromatiden selber verbinden. Sobald die beiden Centromere der verbundenen Chromatiden dann versuchen an einen Zellenrand zu kommen, zerreißen sie an irgendeinem Punkt und es kommt somit zu neuen Bruchstellen, die auch wieder eine Verbindung eingehen können. Dieser Vorgang heisst Bruch-Fusions-Brücken-Zyklus.
Die Forschung bei Deletionsmutaten spielt dann eine wichtige Rolle, wenn es darum geht, die Lage bestimmter genetischer Bereiche zu bestimmen. Ob ein Deletionsmutant überlebt oder nicht hängt davon ab, wie groß das abgebrochene Stück des Chromosoms ist und vor allem welche Gene darauf liegen.
3.2.2 - Duplikation: Wie schon der Name sagt wird hier ein Abschnitt eines Chromosoms verdoppelt. Dabei bricht einfach eine Region aus einem Chromosoms heraus und bindet sich in das homologe Chromosom ein, so dass dieses jetzt bestimmte Gene doppelt besitzt. Das abgebrochene Stück kann sich in dieselbe Richtung orientiert beim anderen anheften (= Tandemduplikation = Direktes Repeat = DR) oder wird 180 Grad gedreht dort eingebaut (= Invertiertes Repeat = IR). Nach einer Duplikation besitzt ein Chromosom erweitertes Genmaterial, das andere weniger Gene als zuvor. Duplikationen kommen öfters nach "Illegitimen Crossing-Overs" vor. Wenn zwei einen Genaustausch an nicht-homologen Stellen durchführen. Somit ist diese Art von Mutationen für die Entstehung neuen genetischen Materials besonders wichtig. Es kann zum Beispiel dazu kommen, dass einer der doppelt vorliegenden Bereiche wieder durch eine Mutation inaktiv wird. Nach einiger Zeit nimmt dieser Teil seine Funktion wieder auf, ist jetzt nicht mehr allel und wird als ein völlig eigenständiger Bereich weitervererbt.
3.2.2 - Inversion: Als Inversion bezeichnet man den Vorgang, wenn sich ein Stück eines Chromosoms um 180 Grad wendet. Auch hier muss die DNA zuerst an zwei stellen reißen, damit sich ein Stück loslösen kann, das dann aber zum Beispiel aufgrund einer Verformung des Chromosoms umgekehrt wieder eingebaut wird. Da bei dieser Art von Mutationen keine Gene verloren gehen, sind auch meist die Folgen im Phänotyp nicht so gravierend. Es werden "nur" die Lage und Beziehungen der Gene verändert.
Hier ein Beispiel wie es zu einer Umdrehung eines Bruchstückes kommen kann: Zuerst teilen wir das Chromosom in 7 Abschnitte (a-g). Durch eine Unglückliche Lage bildet das Chromosom eine Schleife, in der sich die Abschnitte c d e befinden. An der Stelle an der sich das Chromosom überkreuzt bricht es zwei mal und verbindet sich jeweils an der anderen Stelle wieder, so dass sich die Schleife somit umgedreht wieder eingebaut wird. Die jetzige Reihenfolge lautet a-b-e-d-c-f-g.
Da sich bei der Synapsis immer nur die homologen Regionen paaren können, muss ein Chromosom, dessen homologes Chromosom eine Inversion durchgemacht hat, gezwungenermaßen eine Schleife bilden. Dadurch kann zytologisch eine Inversion bei der Meiose erkannt werden (man weiß dann auch, dass es sich nicht um Inversionsheterozygoten [wo bei beiden eine Inversion stattfand] handelt).
3.3 - Genmutationen (=Punktmutationen)
Diese sind Veränderungen, die an nur einem Gen stattfinden. Der dabei betroffene Bereich wird Mutationsort genannt. Es wird die Sequenz der Basen eines Gens mutiert, somit verändert sich auch die darin enthaltene Information. In weiterer Folge wird kann eine andere Aminosäure herbeigezogen werden, eine nicht vorhergesehene Peptidkette gebildet werden und ein nicht funktionierendes Enzym entstehen. Aber es gibt nicht nur negative Veränderungen der Sequenz; sie können auch positiv oder neutral (aufgrund der Mehrfach-Codierung der Aminosäuren, = silent mutation) sein, doch überwiegen negative Auswirkungen.
Entstandene Enzyme können entweder ihre Funktion völlig verlieren oder weniger aktiv werden. Bei einer dadurch entstandenen Blockierung des Stoffwechels können die Folgen in dreierlei Hinsicht schädlich sein:
a.) weil kein Endprodukt erzeugt werden kann
b.) weil ein Zwischenprodukt des Stoffwechsels nicht weiterverarbeitet werden kann und sich anreichert
c.) weil ein angereicherter Stoff in einen Seitenweg des Stoffwechsels rinnt
Dieses Bild zeigt den oben angesprochenen Stoffwechsel. In unserem Fall ist ein Gen
das am Aufbau des Gens d beteiligt ist, mutiert. Somit fällt das Enzym d aus. Da aber die davor liegenden Enzyme normal weiterarbeiten, reichert sich der Stoff C an. Es kommt zu keinen Stoff, die normal nach C liegen und auch nicht zum Endprodukt. Bei diesem Stoffwechsel führt das Fehlen jedes Enzyms zu Auswirkungen im Phänotyp, weil das Endprodukt nie hergestellt wird. Deshalb hat man lang gedacht, dass für einen mutierten Organismus immer das Fehlen eines bestimmten Gens dafür verantwortlich sei.
Um Mutanten zuordnen zu können, wendet man Folgendes an:
- a.) man ermittelt den angereicherten Stoff
- b.) die Aktivität der beteiligten Enzyme wird gemessen
- c.) eine Fütterung der diversen Zwischenprodukte
- d.) eine Kreuzfütterung
ad a) Um herauszufinden welches Enzym defekt ist, gibt man die verschiedenen Zwischenprodukte hinzu. Wenn sich bei Fütterung eines Stoffes nichts tut, weiß man, dass das Enzym, das diesen Stoff weiterverarbeitet, voll funktionstüchtig ist. Gib man jetzt aber einen Stoff hinzu und man danach eine Wachstum zu erkennen ist, steht fest, dass das dafür zuständige Enzym oder eines davor defekt sein muss. In der obigen Grafik ergäbe die Zufütterung der Stoffe D oder E ein Wachstum, bei A B oder C täte sich nichts.
Diese Mutationen werden auch Enzymopathien genannt, da Erbkrankheiten oft auf Enzymdefekten beruhen. Wie oben bereits genannt, können solche Mutation auch keine Folgen haben, also neutral sein. Dennoch glaubt man, dass mehrere neutrale Mutationen doch zu einem Qualitätsverlust führen.
Findet eine Genmutation an einem oder nur wenigen Nucleotidpaaren statt, nennt man das Punktmutation oder Mikroläsion. Sind aber eine große Anzahl an Nucleotidpaaren betroffen, spricht man von einer Segmentmutation oder Makroläsion. Eine Genmutation kann entweder durch einen Ersatz eines oder mehrerer Basen(=Basenpaarsubstituition), oder durch das Hinzukommen bzw. das Einschieben eines oder weniger Nucleotide (=Frameshiftmutation od. Rasterverschiebung) entstehen.
3.3.1 - Basenpaarsubstituitionen
Cytosin und Thymin bzw. Uracin sind Pyrimidinbasen, Adenin und Guanin Purinbasen( anderer chemischer Aufbau). Wird nun bei ein Mutationen eine Purinbase durch eine Purinbase oder eine Pyrimdinbase durch eine Pyrimidinbase ersetzt, spricht man von Transition. Bei Substitution einer Purin- durch eine Pyrimidinbase wird die Mutation Transversion genannt. Ob eine derartige Veränderung große oder weniger große Auswirkungen hat, hängt davon ab, eine wie wichtige Rolle das betroffene Triplet für die Bildung eines Polypeptids normalerweise spielt. Durch die Degenerierung des genetischen Codes kann auch dieselbe Aminosäure wie im Wildtyp herbeigezogen werden und somit trotz Mutation keine Auswirkungen im Phänotyp haben. Allerdings kann es auch passieren, dass ein Triplet so mutiert wird, dass daraus ein Terminatorcodon entsteht, das einen ungewollten Abbruch einer Polypeptidkette bewirkt. Das übrigbleibende Teilpeptid ist meist inaktiv.
Ursachen für Basenpaarsubstitutionen können sein:
- es treten Fehler bei der DNA - Replikation auf
- es wird eine mutagen wirkende Substanz bei der Replikation anstatt eines normalen Nucleotids eingebaut
- eine Base wird so verändert, dass sie zu einer anderen Base wird (direkte Veränderung)
a.)Spontane Mutabilität
Spontane Mutationen, die ohne äußere Einflüsse ablaufen, sind oft Fehler während der Replikation der DNA (fehlerhafte Replikation = error prone; fehlerfreie Replikation = error proof). Wie genau eine Replikation durchgeführt wird, hängt von der Basenpaarung, den DNA-Polymerasen und von gewissen Reperaturenzymen ab. Bei einem Fehler kann es zu einer falschen Basenpaarung kommen (Mispairing).
b.)Basenpaarsubstitutionen durch Basenanaloga
Die für die Replikation benötigten Nucleotide werden für gewöhnlich von jeder Zelle bereitgestellt und dann miteinander verknüpft. Wenn sich jetzt aber Nucleotid ähnliche Substanzen in der Zelle finden, können diese Basenanaloga bei der Bildung der neuen Polynucleotidkette Fehler bewirken. Sie können einerseits selber anstatt eines Nucleotids eingebaut werden oder für den falschen Einbau anderer Nucleotide verantwortlich sein.
c.)Direkte Veränderung einer Base
Da die chemische Struktur der 4 Basen sehr ähnlich ist, kann es auch dazu kommen, dass sich eine Base aufgrund eines durch Mutagene(z.B. Nitrit) hervorgerufenen chemischen Vorgangs in eine andere Base verwandelt.
d.)Basenveränderungen, die nicht mehr als Muster für eine normale Replikation dienen
Durch Einwirkungen diverser Mutagene können Basen auch so mutieren, dass sie nicht mehr für eine korrekte Replikation dienen können. Glycolasen erkennen derartige defekte Basen und entfernen diese. Dieser Ort an dem jetzt eine Base fehlt, wird als AP-Ort = Apurin- oder Apyrimidin-Ort bezeichnet.
3.3.2 - Veränderung der Nucleotidanzahl oder -folge
a.)Frameshiftmutationen:
Durch das Hinzukommen oder Wegfallen eines oder mehrerer Nucleotide ( außer 3 oder ein Vielfaches von 3) ändert sich jedes darauffolgende Triplet und somit der gesamte Inhalt eines Gen. Durch eine derartige Verschiebung kann es auch dazu kommen, dass aus einem normalen Triplet ein Terminatortriplet wird und das Polypeptid dann dort abbricht. Allerdings ist man sich nicht sicher, wie eine derartige Frameshiftmutation zustande kommt. Die wahrscheinlichste Theorie ist, dass sich aufgrund schleifenförmiger Ausstülpungen eines Nucleotidstranges und durch Anlagerung von Nucleotiden oder Entfernen einzelner Nucleotide oder mehrerer, derartige Mutationen eintreten.
b.)Makroläsionen:
Die sind größere Veränderungen innerhalb eines Gens. Die Entstehung entspricht der von Chromosomenmutationen. Es gibt hier ebenfalls Duplikation, Deletion, Inversion und Insertion.
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