Genwirkung: dna und der code des lebens

Noch 50 Jahre nachdem man die Wissenschaft der Genetik gegründet und die Gesetzmäßigkeiten der Vererbung durch Gene aufgeklärt hatte, blieben die wichtigsten Fragen unbeantwortet: Wie werden die Chromosomen und ihre Gene vervielfältigt und von Zelle zu Zelle weitergegeben, und wie steuern sie den Aufbau und das Verhalten der Lebewesen? Auf einen der ersten wichtigen Hinweise stießen die amerikanischen Genetiker George Wells Beadle und Edward Lawrie Tatum Anfang der vierziger Jahre. Bei ihren Untersuchungen an den Pilzen Neurospora und Penicillium stellten sie fest, dass Gene den Aufbau der Enzyme aus ihren chemischen Bausteinen dirigieren. Jede derartige Moleküleinheit (ein Polypeptid) wird von einem bestimmten Gen produziert. Diese Befunde lösten neue Untersuchungen zur chemischen Natur der Gene aus und trugen dazu bei, dass sich das Wissenschaftsgebiet der Molekulargenetik bildete.
Dass Chromosomen fast ausschließlich aus zwei Arten chemischer Verbindungen aufgebaut sind, nämlich aus Proteinen und Nucleinsäuren, wusste man schon lange. Die enge Verbindung von Genen und Enzymen (die Proteine sind) war einer der Gründe, warum man anfangs die Proteine für die Grundsubstanz der Vererbung hielt. 1944 konnte der kanadische Bakteriologe Oswald Theodore Avery jedoch nachweisen, dass in Wirklichkeit die Desoxyribonucleinsäure (DNA) diese Aufgabe erfüllt. Er reinigte die DNA aus einem Bakterienstamm und schleuste sie in Bakterien eines anderen Stammes ein. Damit erwarb dieser zweite Stamm nicht nur die Eigenschaften des ersten, sondern er gab sie auch an die Nachkommen weiter. Damals wusste man bereits, dass DNA aus jenen Molekülbausteinen zusammengesetzt ist, die man Nucleotide nennt. Jedes Nucleotid besteht aus einer Phosphatgruppe, einem Zucker namens Desoxyribose und einer von vier stickstoffhaltigen Basen. Diese vier Basen tragen die Namen Adenin (A), Thymin (T), Guanin (G) und Cytosin (C).
1953 gelang es den Genetikern James Dewey Watson aus den USA und Francis Harry Compton Crick aus Großbritannien, auf der Grundlage aller bis dahin gewonnenen chemischen Erkenntnisse die Struktur der DNA aufzuklären. Als man diese kannte, war auch sofort klar, wie die Erbinformation vervielfältigt wird. Wie Watson und Crick herausfanden, besteht das DNA-Molekül aus zwei langen Strängen, und diese Stränge sind ähnlich wie eine verdrehte Strickleiter in Form der berühmten Doppelhelix umeinander gewunden. Die beiden Stränge, sozusagen die Seile der Leiter, setzen sich aus abwechselnd angeordneten Phosphat- und Zuckermolekülen zusammen. Die stickstoffhaltigen Basen bilden, paarweise angeordnet, die Leitersprossen. Jede Base ist an eines der Zuckermoleküle gebunden und über Wasserstoffbrücken mit einer komplementären Base im gegenüberliegenden Strang verknüpft. Adenin bindet sich immer an Thymin, und Guanin verbindet sich stets mit Cytosin. Damit eine neue, identische Kopie des Moleküls entsteht, brauchen die beiden Stränge sich nur zu entwinden und zwischen den Basen (die nur schwach aneinander haften) zu trennen: Wenn in der Zelle freie Nucleotide vorhanden sind, können sich nun mit jedem der beiden Einzelstränge neue komplementäre Basen verbinden, so dass zwei Doppelhelices entstehen. Lautet die Abfolge (Sequenz) der Basen beispielsweise in einem Strang AGATC, enthält der neue Strang die komplementäre oder spiegelbildliche Sequenz TCTAG. Da jedes Chromosom ein einziges langes, doppelsträngiges DNA-Molekül enthält, bilden sich durch dieses Kopieren der Doppelhelix auch zwei identische Chromosomen.
Die DNA ist erheblich länger als ein Chromosom und liegt darin in dicht verknäuelter Form vor. Wie man heute weiß, erfolgt dieses Verpacken mit Hilfe winziger Proteinpartikel, der Nucleosomen, die man mit den stärksten Elektronenmikroskopen gerade noch erkennen kann. Die DNA ist um die einzelnen Nucleosomen herumgewunden, so dass sich insgesamt eine perlenkettenähnliche Struktur ergibt. Diese Kette ist dann noch weiter gefaltet, so dass die Perlen sich zu regelmäßigen Spiralen zusammenlagern. Die DNA ist also zu einer Art \"Doppelwendel\" gefaltet wie der Leuchtfaden einer Glühbirne.
Nach der Entdeckung von Watson und Crick blieb die Frage offen, wie die DNA für die Entstehung der Proteine sorgt, jener Verbindungen, die für alle Lebensvorgänge entscheidend sind. Proteine sind nicht nur die wichtigsten Bestandteile der meisten Strukturen in den Zellen, sondern sie steuern auch praktisch alle chemischen Reaktionen, die in Lebewesen ablaufen. Damit ein Protein als Strukturbaustein dienen oder als Enzym die Geschwindigkeit einer bestimmten chemischen Reaktion beeinflussen kann, müssen seine Moleküle eine charakteristische Form haben, und diese Form hängt ihrerseits vom Aufbau des Proteins ab. Jedes Protein besteht aus einer oder mehreren Untereinheiten, den Polypeptiden, und diese Moleküle sind aus Bausteinen zusammengesetzt, die man Aminosäuren nennt. In der Regel kommen in den Polypeptiden 20 verschiedene Aminosäuren vor. Zahl, Art und Reihenfolge der Aminosäuren in der Molekülkette bestimmen letztlich über Struktur und Funktion des Proteins, zu dem die Kette gehört.

Der genetische Code
Nachdem man wusste, dass Proteine die Produkte von Genen sind und dass jedes Gen einen Abschnitt eines DNA-Moleküls darstellt, war auch klar, dass es einen genetischen Code geben muss, durch den die Reihenfolge der Basen in den Nucleotiden der DNA die Reihenfolge der Aminosäuren in den Polypeptiden festlegt. Mit anderen Worten: Es musste einen Vorgang geben, durch den die Nucleotide die Information zur Steuerung der Proteinsynthese übermitteln. Dieser Vorgang würde erklären, wie die Gene über Form und Funktion der Zellen, Gewebe und Organismen bestimmen. Da in der DNA nur vier Typen von Nucleotiden vorkommen, während die Proteine aus 20 verschiedenen Aminosäuren zusammengesetzt sind, konnte der genetische Code nicht so aussehen, dass jeweils ein Nucleotid eine Aminosäure festlegt. Auch Kombinationen aus zwei Nucleotiden können höchstens 16 (42 = 16) Aminosäuren codieren. Der Code musste also aus Einheiten von jeweils mindestens drei Nucleotiden bestehen. Die Reihenfolge dieser Dreiergruppen, auch Tripletts oder Codons genannt, konnte die Anordnung der Aminosäuren im Polypeptid bestimmen.
Zehn Jahre nachdem Watson und Crick die DNA-Struktur beschrieben hatten, war der genetische Code aufgeklärt und wissenschaftlich bewiesen. Diesen Erfolg erreichte man u. a. durch die intensive Erforschung von Nucleinsäuren eines anderen Typs, der Ribonucleinsäuren (RNA). Wie sich nämlich herausstellte, steuert die DNA das Zusammensetzen der Polypeptide indirekt über Botenmoleküle, die man Messenger-RNA (mRNA) nannte (englisch messenger: Bote). Ein Abschnitt der DNA windet sich auseinander, und die beiden Stränge trennen sich in diesem Teilstück. Einer davon dient als Matrize für die Bildung der mRNA (bei der ein Enzym namens RNA-Polymerase mitwirkt). Der Vorgang ähnelt stark der Synthese des komplementären DNA-Stranges bei der Verdoppelung der Doppelhelix; die RNA enthält jedoch anstelle des Thymins das Uracil (U) als eine ihrer vier Basen, und das Uracil (das chemisch dem Thymin sehr ähnlich ist), verbindet sich bei der Ausbildung der komplementären Basenpaare mit Adenin. Die Sequenz Adenin-Guanin-Adenin-Thymin-Cytosin (AGATC) im codierenden Strang der DNA lässt also in der mRNA die Sequenz Uracil-Cytosin-Uracil-Adenin-Guanin (UCUAG) entstehen.
Transkription
Die Synthese eines Messenger-RNA-Moleküls an einer bestimmten DNA-Sequenz nennt man Transkription. Noch bevor sie beendet ist, löst sich der Anfang jeder mRNA von der DNA. Ein Ende des langen, dünnen mRNA-Moleküls wird in ein Ribosom \"eingefädelt\", ein kleines Körperchen im Cytoplasma, das nun auf der mRNA sitzt wie eine Perle auf dem Faden. Wenn sich die Ribosomen-\"Perle\" am RNA-Faden entlangbewegt, kann an dessen Anfang ein zweites Ribosom aufspringen usw. Mit einem sehr leistungsfähigen Mikroskop und besonderen Färbemethoden kann man solche mRNA-Moleküle mit den daranhängenden Ribosomen photographieren.
Ribosomen bestehen aus Proteinen und RNA. Eine Gruppe von Ribosomen, die durch die mRNA verbunden sind, nennt man Polyribosom oder Polysom. Während ein Ribosom an der mRNA entlangläuft, liest es den Code ab, also die Sequenz der Basen in den Nucleotiden der mRNA. Bei diesem Ablesen, Translation genannt, wirkt ein dritter Typ von RNA-Molekülen mit, die Transfer-RNA (tRNA), die an einem anderen Abschnitt der DNA gebildet wird. Auf einer Seite jedes tRNA-Moleküls befindet sich eine Stelle, an die sich eine Aminosäure anheften kann. Auf der anderen liegt ein Nucleotidtriplett, das zu einer anderen Nucleotid-Dreiergruppe (dem Codon) in der mRNA komplementär ist. Deshalb kann das Triplett der tRNA (das man auch Anticodon nennt) das Codon in der mRNA erkennen und sich daran festheften. Die Sequenz Uracil-Cytosin-Uracil (UCU) in der mRNA zieht beispielsweise das Anticodon Adenin-Guanin-Adenin (AGA) in der tRNA an.
Jedes der tRNA-Moleküle, die sich auf dem Ribosom an die mRNA heften, trägt eine Aminosäure. Die Sequenz der Codons in der mRNA bestimmt also, in welcher Reihenfolge die Aminosäuren von der tRNA zum Ribosom transportiert werden. Am Ribosom werden die Aminosäuren dann chemisch zu einer Kette verknüpft, so dass ein Polypeptid entsteht. Wenn die neue Molekülkette fertig ist, löst sie sich vom Ribosom und faltet sich zu einer charakteristischen Form, die durch die Aminosäurensequenz vorgegeben ist. Die Form eines Polypeptids und seine elektrischen Eigenschaften, die ebenfalls durch die Reihenfolge der Aminosäuren bestimmt sind, sorgen einerseits dafür, dass es entweder ein Einzelmolekül bleibt oder sich mit anderen Polypeptiden verbindet, und andererseits versetzen sie es in die Lage, innerhalb des Organismus eine ganz bestimmte Aufgabe zu erfüllen.
Bei Bakterien und Viren liegt das Chromosom frei im Cytoplasma; bei diesen Lebewesen beginnt die Translation häufig schon, bevor die Transkription (d. h. die mRNA-Synthese) abgeschlossen ist. In den Zellen höherer Organismen liegen die Chromosomen jedoch abgegrenzt im Zellkern, während sich die Ribosomen ausschließlich im Cytoplasma befinden. Hier kann die Translation der mRNA in Protein erst stattfinden, nachdem die RNA sich von der DNA gelöst hat und ins Cytoplasma gewandert ist.

Introns
Ende der siebziger Jahre machte man die unerwartete Entdeckung, dass die Gene höherer Organismen nicht fortlaufend aneinandergereiht sind. In vielen Fällen ist eine Nucleotidsequenz, die ein Polypeptid codiert, ein- oder mehrmals von nichtcodierenden Sequenzen unterbrochen. Manche Gene enthalten über 50 derartige Zwischensequenzen, die man auch Introns nennt. Bei der Transkription werden die Introns zusammen mit den codierenden Sequenzen in RNA umgeschrieben, so dass besonders große RNA-Moleküle entstehen. Anschließend werden die Abschnitte, die den Introns entsprechen, von besonderen Enzymen im Zellkern sehr exakt aus der RNA herausgeschnitten. So entsteht schließlich die mRNA, die ins Cytoplasma transportiert wird.
Ob die Introns eine Funktion haben und wenn ja, welche, weiß man nicht; es gibt allerdings Vermutungen, die Weiterverarbeitung der RNA mit dem Herausschneiden der Zwischensequenzen könne dazu beitragen, die Menge des an dem Gen gebildeten Polypeptids zu regulieren. Introns hat man auch in Genen gefunden, die besondere RNA-Moleküle codieren, z .B. die RNA-Bestandteile der Ribosomen.
Sequenzwiederholungen
Wie sich bei eingehenden Untersuchungen der DNA ebenfalls herausstellte, kommen bei höheren Organismen manche Nucleotidsequenzen vielfach wiederholt überall im genetischen Material vor. Manche dieser Sequenzwiederholungen sind mehrfache Kopien von Genen, die Polypeptide oder besondere RNA-Typen codieren. So liegen z. B. die Gene, welche die RNA-Bestandteile der Ribosomen codieren, fast immer in vielen Kopien vor. Andere Sequenzwiederholungen codieren offenbar weder Polypeptide noch RNA; ihre Funktion kennt man nicht. Manche dieser Sequenzen können innerhalb eines Chromosoms oder zwischen den Chromosomen von einer Stelle zur anderen springen. Solche Transposons oder transponierbaren Elemente können in Genen, die in der Nähe ihrer Ausgangs- oder Zielstelle liegen, Mutationen hervorrufen (siehe unten).