Die sichelzellanämie des menschen

Einleitung Bei der Sichelzellanämie handelt es sich um eine erblich bedingte Krankheit, die vor allem bei Schwarzen sehr verbreitet ist.
Ausgelöst wird sie durch eine Mutation in einem Gen, das auf Chromosom 11 lokalisiert ist.
Aufgrund dieser Mutation kommt es zu einer Veränderung der Aminosäuresequenz einer Untereinheit des Hämoglobins, der -Globin-Kette.
Bei Betroffenen kommt es zu einer sichelartigen Verformung der Erythrozyten, also der roten Blutkörperchen.




Struktur des Hämoglobins

Sauerstoff wird von Hämoglobin der Erythrozyten gebunden und im Blut transportiert.
Hämoglobin A, das vorherrschende Hämoglobin im erwachsenen menschlichen Körper, besteht aus 4 Polypeptidketten und 4 Hämgruppen, deren Eisenatome in der Ferroform (2+) vorliegen.
Der Proteinanteil, den man als Globin bezeichnet, besteht aus zwei -Ketten (mit je 141 Resten) und zwei -Ketten (mit 146 Resten).
Die Hämgruppe ist über eine Bindung des Eisenatoms mit einem Histidinrest mit der Polypeptidkette verbunden.
Die sechste Koordinationsstelle des Eisenatoms steht dabei für die Bindung von Sauerstoff zur Verfügung.



Homozygote und heterozygote Vererbung des Sichelzell--Globin-Gens

Wie schon erwähnt, liegt die Mutation auf dem Gen für die -Globin-Kette.
Wenn die Krankheit homozygot vererbt wird, wird nur das Sichelzell--Globin produziert. Dies führt zu schwersten Organschäden und zur Anämie, die Krankheit verläuft also in der Regel tödlich.
Menschen, die heterozygot sind, also die sogenannten Sichelzellträger sind, besitzen neben dem Gen für das Sichelzell--Globin das Standard--Globin-Gen. Sichelzellträger zeigen normalerweise keine Symptome, da ja noch zu 50% das Standard--Globin produziert wird. Unter Sauerstoffmangel tritt jedoch die Verformung der Erythrozyten auf.






Erforschung der Sichelzellanämie

Und zwar wurden 1904 die Symptome der Sichelzellanämie erstmals von James Herrick beschrieben.
Sein Patient zeigte eine unregelmäßige Herzfrequenz und die Nierenfunktion war gestört. Bei der Untersuchung des Blutes zeigte sich, dass der Hämoglobingehalt nur halb so hoch war wie normal (normal ist ca. 14-18g/100ml), und viele Erythrozyten zeigten eine Sichelform. Diese sind in der Lage, kleinste Blutgefäße zu verstopfen, was unweigerlich zu Organschäden führt. Die Erythrozyten haben eine stark verkürzte Lebensdauer von ca. 40 Tagen anstelle von 4 Monaten, was zur Anämie führt, also einem Mangel an Erythrozyten.
Bei weiteren Untersuchungen stellte sich heraus, dass das Hämoglobin, wenn es als Desoxy-Hämoglobin S (S steht für Sichelzell) vorliegt, also keinen Sauerstoff gebunden hat, nur 1/25 der Löslichkeit des normalen Desoxy-Hämoglobins besitzt.
Das Desoxy-Hämoglobin S fällt in einer faserigen Struktur aus; diese Ausfällung deformiert die Erythrozyten, deswegen kommt es zur charakteristischen Sichelzellform.
Ab 1949 wurden die beiden Hämoglobinformen (HbA/HbS) näher untersucht.
Bei einer Elektrophorese zeigte sich, dass das Hämoglobin S mehr positive Ladungen aufweist als das Hämoglobin A.
Daraus, das die Porphyrinringe der Hämgruppen gleiche Eigenschaften aufweisen, folgerte man, dass die Unterschiede in den Polypeptidketten liegen müssten.
Das Hämoglobinmolekül wurde in 28 Peptidketten gespalten, die erst einer Elektrophorese und dann einer Papierchromatographie unterzogen wurden. Dabei zeigte sich, dass sich das Hämoglobin S in einer einzigen Aminosäure vom Hämoglobin A unterscheidet. Und zwar enthält Hämoglobin S Valin statt Glutaminsäure an Position 6 der -Kette. Das sechste Codon im -Globin-Gen trägt also die Information für Valin anstatt für Glutaminsäure, es ist damit zu einem Basenaustausch gekommen.



Biochemische Ursache der Verformung der Erythrozyten

Die Seitenkette von Valin ist unpolar, die von Glutamin polar geladen.
Der Austausch bedingt, dass an der Außenseite jeder -Kette ein "klebriger" hydrophober Punkt, ein sogenannter "sticky patch", vorliegt.
Dieser ist sowohl auf dem Oxyhämoglobin S als auch auf dem Desoxyhämoglobin vorhanden, beim letzteren kommt es dadurch aber zu einer verringerten Löslichkeit, wie ich eben schon erwähnt habe.
Sowohl Oxy- als auch beim Desoxyhämoglobin S besitzen zu diesem hydrophoben Punkt eine komplementäre Struktur.
Ein Desoxyhämoglobinmolekül kann nun mit dieser komplementären Struktur mit dem hydrophoben Punkt in Verbindung treten.
Diese Reaktion führt zur Ausbildung von Fasern, die in den Erythrozyten die sichelartige Verformung bewirken.




Malariaresistenz

Heterozygote Sichelzellträger (HbS/HbA) weisen eine Resistenz gegen Malaria auf, dies bietet also einen beachtlichen Selektionsvorteil in Gebieten, wo Malaria häufig ist.
Das erklärt, warum gerade unter Schwarzen häufig Sichelzellträger gefunden werden, trotz des negativen Selektionsdrucks infolge der Anämie.
Je nach Umweltbedingungen können also bestimmte Anlagen förderlich oder schädlich sein.