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Entstehung von Genom- und Chromosomenmutationen
Genetisch bedingte Erbkrankheiten können durch Fehler bei der Meiose hervorgerufen werden. Diese Fehler können an den Chromosomen selbst (Chromosomenmutationen) oder in der Chromosomenzahl (Genommutationen) auftreten.
Gelegentlich kommt es vor, dass in der Meiose Fehler bei der gleichmäßigen Verteilung des meiotischen Spindelapparats unterlaufen. Diese Fehler werden als Nondisjunction bezeichnet.
Kommt es in der Meiose I zur Nondisjunction, so trennt sich ein homologes Chromosomenpaar nicht. Eine Nondisjunction in der Meiose II führt dazu, dass sich ein Schwesterchromatidenpaar nicht trennt. "Jeder dieser Meiosefehler führt zu Gameten [Fortpflanzungszellen] mit einer aberranten [abnormalen] Chromosomenzahl, stellt also eine Genommutation dar."[2]
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[1] TARIVERDIAN, G., BUSELMAIER, W., Humangenetik, Berlin-Heidelberg, 20043 , S. 101
[2] CAMPBELL, N. A., Biologie, Heidelberg-Berlin-Oxford, 1997, S.298
Verschmelzen nun ein fehlerhafter und ein normaler Gamet, so führt dies zu einem aberranten Chromosomensatz. Dieser wird auch Aneuploidie genannt.
Ist bei einer Aneuploidie ein Chromosom dreifach vorhanden, so spricht man von einer Trisomie für dieses Chromosom (2n + 1). Ist ein Chromosom jedoch nur einmal vorhanden, so liegt eine Monosomie für dieses Chromosom vor (2n - 1).
Durch die Mitose wird die Aneuploidie an alle embryonalen Körperzellen weitergegeben.
Ein Beispiel für Trisomien ist das Down-Syndrom (Trisomie 21). In 95% der Fälle liegt eine so genannte freie Trisomie vor. Das heißt, der Patient hat 47 Chromosomen, wobei das 21. Chromosom dreifach vorliegt. In 4% der Fälle wird das Down-Syndrom jedoch durch eine Translokation hervorgerufen. Diese Menschen haben einen ganz normalen Genom mit 46 Chromosomen. Nur 1% der Patienten weisen die Anomalie (Abnormität) als Mosaik mit normalen und trisomen Zellen auf.
Jedoch führen die meisten Trisomien zu einem spontanen Abort (Fehlgeburt) oder die Kinder sterben im Säuglings- oder Kleinkindalter. Monosomien sind praktisch alle embryonal letal (tödlich).
Eine Nondisjunction kann jedoch nicht nur in der Meiose, sondern auch in der Mitose auftreten. Geschieht dies in einem frühen Stadium der Embryonalentwicklung, so hat dies erhebliche Auswirkungen auf den Organismus.
Sehr selten kommt es zu einer Nondisjunction aller Chromosomen. Die Folge sind mehr als zwei vollständige Chromosomensätze. Hierbei spricht man von einer Polyploidie, "wobei spezielle Bezeichnungen wie "Triplodie" (3n) oder "Tetraploidie" (4n) die Zahl der Chromosomensätze wiedergeben."[1]
Im Pflanzenreich sind Polyploidien keine Seltenheit, im Tierreich ist das Auftreten jedoch äußerst selten.
Es scheint als sei ein zusätzliches oder fehlendes Chromosom schädlicher als ein zusätzlicher Chromosomensatz, da polyploide Individuen normaler aussehen als aneuploide.[2]
Allerdings kann es bei der Mitose auch zu Chromosomenmutationen kommen. Geht beispielsweise bei der Zellteilung ein Chromosomenfragment verloren, so spricht man von einer Deletion. Es fehlen jetzt bestimmte Gene. Baut sich ein Fragment in ein homologes Chromosom ein, so spricht man von einer Duplikation. Bei einer Inversion verändert das Fragment nur die ursprüngliche Reihenfolge, bleibt jedoch im selben Chromosom. Durch die reziproke (wechselseitige) Translokation werden Fragmente von nichthomologen Chromosomen getauscht.
Des Weiteren können Schäden beim Crossing-over auftreten. Hierbei brechen Nichtschwesterchromatiden an nichthomologen Stellen, was zu einem höheren Verlust von Genen führt, als dass es durch die Rekombination ausgeglichen werden könnte. Dieses Ereignis führt dazu, dass ein Chromosom mit Duplikation und ein Chromosom mit Deletion vorliegen.
Chromosomenmutationen können für den Organismus äußerst schädlich sein, obwohl sich die Anzahl der Gene nicht verändert hat, weil die Ausprägung eines Genes durch die Nachbarschaft zu einem anderen Gen beeinflusst werden kann.
Ein Beispiel für eine Krankheit, die durch Chromosomenmutationen hervorgerufen wird, ist das Katzenschrei-Syndrom. Bei dieser Krankheit liegt eine Deletion am fünften Chromosom vor. Die Symptome sind unter anderem ein schmaler Kopf, ungewöhnliche Gesichtszüge und die Schreie der Kinder klingen wie das Miauen einer gequälten Katze. Außerdem sind diese Kinder geistig retardiert (verzögert) und sterben in der Regel im Säuglings- oder Kleinkindalter.
Aber auch Menschen mit Trisomien weisen eine Reihe von charakteristischen Symptomen auf. Man spricht hier von Syndromen.
Häufigkeit und Symptome von Trisomie 21 im Vergleich mit anderen Trisomien
Das Down-Syndrom wurde 1828 erstmals von dem englischen Arzt John Langdon Heydon Down beschrieben. Sie ist die erste nachgewiesene Genommutation beim Menschen und mit einer Häufigkeit von 1:600 Lebendgeburten die Häufigste Ursache für geistige Retardierung.
Das Risiko ein Kind mit Down-Syndrom zu gebären steigt mit dem Alter der Mutter stark an. Außerdem kann die Nondisjunctionsrate nach Virusinfektionen oder Belastung mit Röntgenstrahlen drastisch erhöht sein.
60% der Zygoten mit Trisomie 21 führen zu einem spontanen Abort und mindestens 20% der Kinder werden tot geboren.
Symptome für Trisomie 21 sind ein abgeflachter Hinterkopf, kurzer Hals, überflüssige Nackenhaut, ein rundes Gesicht, flaches Profil, schräg nach außen gerichtete Augenlidachsen (Mongolismus), spärliche Augenwimpern, flache Nasenwurzel, kleiner, offen gehaltener Mund, stark gefurchte, große Zunge, kleine, tief sitzende Ohren und besonders im Kleinkindalter überstreckbare Gelenke. Des Weiteren haben Menschen mit Down-Syndrom kleine, plumpe Hände und Füße mit kurzen Fingern und Zehen, einen größeren Abstand zwischen der ersten und zweiten Zehe (Sandalenlücke) und die so genannte Vierfingerfurche. Nicht sichtbare Symptome sind Abnormitäten (Besonderheiten) an Rippen, Wirbelkörpern und Becken, innere Organfehlbildungen wie zum Beispiel ein angeborener Herzfehler und diverse Fehlbildungen im Magen-Darm-Trakt. Außerdem erkranken die Patienten leichter an Leukämie und Alzheimer, 10% der Patienten haben eine Epilepsie und eine "höhere Anfälligkeit für Erkrankungen der Atemwege und geistige Retardation"[3]. Die psychomotorische Entwicklung der Kinder lässt sich allerdings durch frühzeitige und intensive Förderung erheblich optimieren.
Die Patienten haben eine geringere Lebenserwartung, da der Alterungsprozess frühzeitig einsetzt, aber manche erreichen dennoch ein mittleres oder höheres Alter.
Darüber hinaus ist die Entwicklung der Geschlechtsorgane oft gestört, obwohl Männer trotz normaler Pubertätszeichen infertil (unfruchtbar) sind. Frauen mit Down-Syndrom sind fertil (fortpflanzungsfähig) und es besteht ein Risiko von etwa 50%, dass das Kind auch an Trisomie 21 erkrankt ist.
Allgemein ist die schwere der Defekte aber sehr verschieden.
Andere Genommutationen sind das Pätau-Syndrom (Trisomie 13) und das Edwards-Syndrom (Trisomie 18), wobei diese Krankheiten erheblich seltener vorkommen als das Down-Syndrom.
Symptome für das Pätau-Syndrom sind "schwere Defekte der Augen, des Gehirns und des Kreislaufs; auch haben diese Kinder eine Hasenscharte"[4]. Darüber hinaus liegt die Lebenserwartung bei maximal einem Jahr. Dieses Syndrom tritt bei einer von 5000 Lebendgeburten auf.
Das Edwards-Syndrom beeinträchtigt fast jedes Körperorgan und die Lebenserwartung beträgt etwa ein Jahr. Die Häufigkeit beträgt 1:10000.
Außerdem sind Lebendgeburten von Kindern mit Trisomie 8, 9 und 14 bekannt, aber auch diese Kinder starben bald nach der Geburt.
Vielleicht ist es gerade die geringe Größe des 21. Chromosoms, die eine Trisomie desselben für den Organismus am ehesten Tolerierbar macht.
Eine Nondisjunction der Gonosomen ist für den menschlichen Organismus weniger gravierend, da das Y-Chromosom wenig Gene enthält und Überflüssige X-Chromosomen als BARR-Körperchen inaktiviert werden.
Bei Männern, die ein zusätzliches X-Chromosom besitzen (XXY) lassen sich sehr kleine Hoden feststellen, sie sind steril und oft bilden sie Brüste oder andere weibliche Merkmale aus. Darüber hinaus sind sie steril. Dieses Klinefelter-Syndrom tritt bei einer von 2000 Geburten auf.
Ein zusätzliches Y-Chromosom bei Männern (XYY) führt zu keinem klar definierten Syndrom. Jedoch sind diese Männer in der Regel überdurchschnittlich groß und früher wurden sie als aggressiver als normale Männer beschrieben, allerdings konnte der Zusammenhang zwischen dem zusätzlichen Y-Chromosom und der Aggressivität nie nachgewiesen werden.
Frauen mit einer X-chromosomalen Trisomie sind nur durch ein Karyogramm von normalen Frauen zu unterscheiden.
Die einzige menschliche Monosomie stellt das Turner-Syndrom dar. Es handelt sich hierbei um ein Syndrom, welches Frauen mit nur einem X-Chromosom haben (X0). Oft sind diese Frauen klein, steril, bilden oft keine sekundären Geschlechtsmerkmale aus, sind aber von normaler Intelligenz.
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