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Unter Erbkrankheiten versteht man Fehlfunktionen des Körpers, die im Erbmaterial begründet liegen. Dabei kommt es oft vor, dass ein einzelnes Gen auf einem Chromosom fehlerhaft ist. Dadurch wird entweder ein Stoff nicht hergestellt, ein falscher Stoff bebildet oder eine falsche Menge des Stoffes produziert. Durch das Allel auf dem zweiten homologen Chromosom kann der Fehler manchmal ausgeglichen werde, z.B. weil durch das zweite Chromosom der entsprechende Stoff hergestellt wird. Davon hängt es ab, ob eine Krankheit dominant oder rezessiv ist.
Enzymmangelkrankheiten sind immer rezessiv, weil beider Chromosomen den Fehler aufweisen müssen, damit ein Enzym nicht produziert wird. Wird ein falscher Stoff gebildet, ist die Krankheit dominat, denn dieser falsche Stoff wird auf jeden Fall hergestellt und führt zu Fehlern. Man kann hier noch zwischen gonosomalen und autosomalen Erbleiden unterscheiden, je nachdem, ob die Geschlechtschromosomen (Gonosomen) betroffen sind oder andere Chromosomen (Autosomen.
Zu Fehlfunktionen kann es aber auch kommen, wenn ganze Chromosomen zu oft oder zu wenig vorkommen. Dann wird eine ganze Reihe von Stoffen zu viel produziert.
2.1. Chromosomstörungen
Chromosomstörungen sind die einzigen genetisch bedingten Erkrankungen, bei denen Veränderungen im Lichtmikroskop erkennbar sind. Die Veränderungen betreffen die Chromosomenzahl oder die Chromosomenstruktur. Etwa 0,5% aller Neugeborenen haben eine Veränderung an den Chromosomen. Der Erkennung von Chromosomenstörung dient eine Chromosomenanalyse, die üblicherweise an weißen Blutkörperchen aus dem Blut erfolgt aber auch an allen anderer Gewebe durchgeführt werden kann.
Einige Chromosomenstörungen können sowohl durch eine numerische als auch durch eine strukturelle Abweichung verursacht sein. Eine Unterscheidung ist für die Einschätzung einer möglichen familiären Häufung von Wichtigkeit. So kann die häufigste Chromosomenstörung, das Down-Syndrom (Trisomie 21) dadurch bedingt sein, dass drei anstelle von zwei Chromosomen 21 vorhanden sind (freie Trisomie 21) oder aber es finden sich lediglich Segmente des Chromosoms 21 mit einem anderen Chromosom verbunden. (Translokations-Trisomie 21) Numerische Abweichungen entstehen infolge einer fehlerhaften Aufteilung der Chromosomen bei der Keimzellbildung. Es handelt sich um zufällige Ereignisse. Die Häufigkeit des Auftretens ist lediglich mit dem mütterlichen Alter korreliert und steigt ab dem 35. Lebensjahr deutlich an.
Obwohl auch eine Translokations-Trisomie 21 durch ein zufälliges Ereignis neu entstanden sein kann, ist es aber ebenso möglich, dass sie auf einem Chromosomenumbau eines Elternteils beruht. Ein solcher Chromosomenumbau ist der Stückaustausch zwischen zwei Chromosomen ohne Verlust oder Zugewinn von genetischem Material (balancierte Translokation) und deshalb ohne krankhafte Auswirkungen. Träger einer balancierten Translokation können jedoch Keimzellen bilden, bei denen das genetische Material nicht mehr ausgeglichen ist und je nach beteiligten Chromosomenabschnitt zu unterschiedlichen Krankheitserscheinungen führen. Bevor ein krankes Kind geboren wird, kann eine balancierte Translokation über mehrere Generationen unbemerkt in einer Familie vorgelegen haben.
2.1.1. Beispiel für Chromosomstörungen
Down Syndrom - Trisomie 21
2.1.1.1. Zusammenfassung
Das Down-Syndrom ist mit 1 auf 650 Geburten die häufigste durch eine Chromosomenstörung verursachte Erkrankung. Bei Menschen mit dem Down-Syndrom ist das Chromosom Nr. 21 oder ein Teil davon dreifach statt üblicherweise zweifach in jeder Zelle vorhanden (Trisomie 21). Meist liegt eine Verdreifachung des ganzen Chromosoms 21 vor (freie Trisomie 21). Selten ist eine Translokations-Trisomie 21, bei der ein Abschnitt des Chromosoms 21 überzählig ist. Dieser ist an ein anderes Chromosom angelagert. Nur bei der Translokations-Trisomie 21 kann ein Elternteil \"Überträger\" sein mit der Folge, dass innerhalb einer Familie mehrere Kinder mit Down-Syndrom geboren werden können. Die freie Trisomie 21 tritt dagegen zufällig auf. Allerdings nimmt die Wahrscheinlichkeit für eine freie Trisomie 21 beim Kind mit dem Alter der Mütter zu.
Neben dem charakteristischen äußeren Erscheinungsbild, einer Verzögerung der motorischen Entwicklung und einer sehr variabel ausgeprägten Intelligenzminderung, haben Menschen mit Down-Syndrom gehäuft Herzfehler, Fehlbildungen im Magen-Darm-Trakt, Seh- und Hörstörungen oder auch Leukämie. Die Prognose hat sich durch die mögliche Behandlung dieser Folgeerkrankungen heutzutage deutlich verbessert.
In einer Schwangerschaft besteht die Möglichkeit, das Syndrom beim Fetus durch eine Chromosomenanalyse nach Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese zu diagnostizieren. Eine vorgeburtliche Chromosomenanalyse wird in Deutschland allen Frauen ab 35 Jahren angeboten. Die Genauigkeit eines derartigen vorgeburtlichen Tests liegt höher als 99,9%, der Nachweis kann damit als nahezu sicher angesehen werden.
2.1.1.2. Allgemeines
Das Syndrom wurde erstmals 1866 von dem englischen Arzt John Langdon Down (1828 - 1896) als eigenständiges, von anderen Erkrankungen mit geistiger Behinderung abgrenzbares Syndrom beschrieben. Dr. Langdon Down schrieb: \" ...Das Haar ist nicht so schwarz wie bei echten Mongolen, sondern eher bräunlich, glatt und schütter. Das Gesicht ist flach und breit, die Augen stehen schräg , und die Nase ist klein...\". Wegen des etwas asiatischen Aussehens prägte er den Begriff \"Mongolismus\" und nannte das Syndrom \"mongoloide Idiotie\". Langdon Down, dem Stand der Wissenschaft seiner Zeit entsprechend, beeinflusst durch Darwins Evolutionstheorie, meinte, dass das Syndrom die Rückverwandlung in einen primitiven Rassentyp darstellte. Der Begriff \"Mongoloidismus\" sollte schon allein wegen der Falschheit dieser Annahme vermieden werden.
Im Jahr 1959 erkannte der Franzose Jérome Lejeune, dass bei Kindern mit Down-Syndrom in jeder Zelle 47 Chromosomen statt üblicherweise 46 vorhanden sind, weil das Chromosom Nr. 21 dreimal statt zweimal vorhanden ist.
2.1.1.3. Ursachen
Die Ursache des Down-Syndroms ist eine Chromosomenstörung, bei der zusätzliches Chromosomenmaterial vom Chromosom Nr. 21 vorhanden ist.
Freie Trisomie 21
In fast 95% haben die Personen mit Down-Syndrom insgesamt 47 satt 46 Chromosomen. Das Chromosom 21 ist dreimal statt üblicherweise zweimal in jeder Zelle nachzuweisen (freie Trisomie 21). Diese Chromosomenstörung entsteht, wenn eine der Keimzellen (in 95% die Eizelle und in 5% die Samenzelle) ein zusätzliches Chromosom Nr. 21 enthält. Dazu kann es kommen, wenn bei der Bildung der Eizellen oder Samenzellen das Chromosompaar 21 nicht, wie normalerweise, und wie die anderen Chromosomenpaare getrennt wird. Ein solches Ereignis tritt bis auf wenige Ausnahmen zufällig auf. Allerdings gibt es eine deutliche Korrelation zwischen der Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer freien Trisomie 21 und dem Alter der Mutter. Während bei unter 20-jährigen Frauen ein Kind mit einer Häufigkeit von 1: 1 500 mit einer freien Trisomie 21 geboren wird, hat bei 35-jährigen Frauen eins von 270 und bei 40-jährigen Frauen sogar eins von 80 Kindern eine freie Trisomie 21.
Translokations-Trisomie 21
In seltenen Fällen sind lediglich Teile des Chromosoms 21 verdreifacht. Das zusätzliche Chromosomenmaterial vom Chromosom 21 ist dann an ein anderes Chromosom (meistens 13, 14, 15 oder 22) angeheftet. Diesen Zustand bezeichnet man als Translokations-Trisomie 21. Bei dieser besonderen Variante der Trisomie 21 kann ein Elternteil \"Überträger\" sein. Bei einem solchen Elternteil lässt sich eine Translokation (Verlagerung von Chromosomenmaterial) nachweisen. Ein Stück ist an einem Chromosom abgebrochen und wurde an ein anderes Chromosom angebaut. Da das Stück, welches an dem einen Chromosom fehlt, an einem anderen vorhanden ist, hat das keine gesundheitlichen Auswirkungen für den Betreffenden. Es ist kein genetisches Material verlorengegangen oder hinzugekommen. Zum Problem kann eine solche Verlagerung von Chromosomenmaterial aber werden, wenn sich derjenige ein Kind wünscht.
Mosaik-Trisomie 21
Bei der Mosaik-Trisomie 21 findet das Nichtauseinanderweichen der Chromosomenpaare erst während der ersten Zellteilungen nach der Befruchtung statt. Der Mensch mit einer Mosaik-Trisomie 21 weist sowohl Körperzellen mit der normalen Chromosomenzahl von 46 als auch Zellen mit 47 Chromosomen auf. Das erklärt, warum die Symptomatik bei einer Mosaik-Trisomie 21 milder ausgeprägt ist.
2.1.1.4. Häufigkeit
Das Down-Syndrom ist mit einer auf 650 Geburten die häufigste Chromosomenstörung. In etwa 94% liegt eine freie Trisomie vor, bei der eine Korrelation der Häufigkeit mit dem Gebäralter der Mütter existiert (Tabelle). In etwa 4% besteht eine Translokations-Trisomie, die wiederholt in einer Familie auftreten kann, weil gesunde Personen \"Überträger\" sein können. In etwa 2% setzt sich der Körper aus zwei Zelltypen (Mosaik-Trisomie 21) zusammen. Ein Teil der Zellen hat in diesem Fall die normale Chromosomenzahl 46, der andere Teil hat 47 Chromosomen, eine freie Trisomie 21.
Insgesamt leben in der Bundesrepublik Deutschland rund 30 - 50 Tausend Menschen mit dem Down-Syndrom; in den USA sind es rund 100 - 150 Tausend Menschen. Für die Eltern eines Kindes mit freier Trisomie 21 liegt die Wahrscheinlichkeit, erneut ein Kind mit Down-Syndrom zu bekommen, gering über der Wahrscheinlichkeit für die entsprechende Altersgruppe der Mutter. Die geringe Erhöhung ergibt sich durch die nicht auszuschließende Möglichkeit eines Mosaiks in den elterlichen Keimzellen.
Ähnliches gilt bei einer Translokations-Trisomie 21 (2% der Fälle), wenn der Chromosomenbefund der Eltern normal ist. Allerdings gibt es hier keine Altersabhängigkeit. Wird bei einem Elternteil eine Translokation unter Beteiligung des Chromosoms 21 nachgewiesen, liegt die Wahrscheinlichkeit für weitere Kinder theoretisch bei 25%, empirische Werte liegen bei 10 % wenn die Mutter und bei 3% wenn der Vater Translokationsträger ist. Allerdings beträgt die Wahrscheinlichkeit 100%, wenn bei der Translokation eines Elternteils die beiden Chromosomen 21 eines Paares miteinander verbunden sind.
Alter
Wahrscheinlichkeit der Geburt eines Kindes mit Trisomie 21 (Hecht/Hook (1994) gerundet)
20
1: 1 500
25
1: 1 350
30
1: 890
35
1: 350
40
1: 100
45
1: 20
2.1.1.5. Symptome
Menschen mit Down-Syndrom haben typische körperliche Merkmale: ein flaches Gesicht, schräge Lidachsen, eine Hautfalte am inneren Augenwinkel, kleine Ohren, breite Hände mit kurzen Fingern und eine durchgehende Handfurche. Sie haben eine Muskelschwäche (Hypotonie), die besonders bei den Babys auffällt. Sie wachsen langsamer und erreichen eine Körpergröße, die unterhalb des Durchschnittes liegt. Das Körpergewicht ist in den ersten Jahren meist unterdurchschnittlich, nach der Pubertät ist eine Neigung zu starker Gewichtszunahme typisch. In 40% - 60% treten verschiedenartige Herzfehler auf. Anomalien des Verdauungstraktes gibt es etwa in 10%. Die Fehlfunktionen der Schilddrüse kommen gehäuft vor. Durch Abweichungen im Immunsystem kommt es häufig zu Infekten der oberen Luftwege und zu Mittelohrentzündungen. Viele Kinder haben Sehstörungen. Schwerhörigkeit kann die Folge der häufigen Mittelohrentzündungen sein. Leukämien kommen etwas häufiger vor als bei Menschen ohne Down-Syndrom vor. Die Entwicklung der Menschen mit Down-Syndrom verläuft insgesamt verzögert. Das wird deutlich bei der Sprachentwicklung aber auch bei der motorischen Entwicklung. Die intellektuellen Fähigkeiten sind vermindert, wobei der Grad sehr variabel ist. Nur ein geringer Teil der Menschen mit Down-Syndrom ist schwergradig geistig behindert (weniger als 10%).
2.1.1.6. Diagnose
Die Diagnose Down-Syndrom kann meist durch eine ärztliche Untersuchung der betreffenden Person gestellt werden. Im Neugeborenenalter ist die Diagnosestellung mitunter schwierig. Durch eine Chromosomenanalyse aus Lymphozyten des Blutes kann nicht nur die Diagnose gesichert werden, sondern auch die Art der Trisomie 21 (freie Trisomie, Translokations-Trisomie, Mosaik-Trisomie) festgestellt werden. In einer Schwangerschaft besteht die Möglichkeit, die Trisomie 21 beim Fetus durch eine Chromosomenanalyse nach Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese zu diagnostizieren. Eine vorgeburtliche Chromosomenanalyse steht in Deutschland allen Frauen ab 35 Jahren als Routineuntersuchung offen. Die Genauigkeit eines derartigen vorgeburtlichen Tests liegt höher als 99,9%, der Nachweis kann damit als nahezu sicher angesehen werden.
Eine völlig unbedenkliche Erstdiagnose besteht in der so genannten Nackentransparenzmessung. Mit Hilfe von speziellen Ultraschallgeräten mit besonders hoher Auflösung kann der erfahrene Untersucher bei Embryos bis zu einer Scheitelsteißlänge von 8,5 cm (10. bis 12. Woche) eine Untersuchung der Nackendichte des Embryos durchführen. Diese relativ neue Methode beruht auf der Erkenntnis, dass Embryos mit einer Trisomie (Trisomie 21, Trisomie 13 u. 18) in den meisten Fällen einen dickeren Nacken haben als normale Embryos. Die statistische Wahrscheinlichkeit einer Trisomie errechnet sich unter anderem aus dem größten ermittelten Wert der Nackentransparenz in der Referenzebene, der Scheitelsteißlänge und dem Alter der Schwangeren. Das Verfahren der Ermittlung des Wahrscheinlichkeitswertes ist sehr kompliziert, z.B. gehen auch vorausgegangene Schwangerschaften mit Trisomien in die Berechnung ein und erhöhen das Risiko. Biochemische Werte wie der PAPP-A u. freies ß-HCG können ebenfalls in die Diagnose mit einbezogen werden. In Anschluss an eine Untersuchung muss bei einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Trisomie dieser Befund unbedingt mit einer Amniozentese oder einer Chorionzottenbiopsie bestätigt werden, weil es auch viele \"normale\" Embryos mit einer erhöhten Nackendichte gibt.
Im Sinne einer Entscheidungshilfe für oder gegen die vorgeburtliche Chromosomenuntersuchung gibt es weiterhin die Möglichkeit, das individuelle Risiko für ein Kind mit einem Down-Syndrom durch einen einfachen Bluttest (Triple-Test) zu präzisieren.
2.1.1.7. Prognose
Früher starben 75% der Patienten vor der Pubertät und 90% vor dem Erreichen des 25. Lebensjahres. Durch frühzeitige Behandlung der Begleitfehlbildungen und -erkrankungen, wie Herzfehler, Fehlbildungen des Verdauungstraktes oder Infektionen hat sich die mittlere Lebenserwartung deutlich nach oben verschoben. Heute können Menschen mit Down-Syndrom ein Alter von 50 und höher erreichen. Bei individueller Förderung können sie ein weitgehend selbständiges Leben führen. Bei einer Mosaik-Trisomie 21 korreliert die günstigere Prognose mit der Höhe des Anteils an Zellen mit einem normalen Chromosomenbefund.
2.1.1.8. Therapie
Die Erkrankung selbst ist nicht therapierbar. Behandelbar sind jedoch Begleiterscheinungen, wie Herzfehler, Seh- und Hörschäden usw. Wesentlich sind frühzeitig einsetzende Förderungsprogramme für Kinder mit Down-Syndrom, damit sie ihre individuellen Entwicklungsmöglichkeiten voll ausschöpfen zu können.
2.1.1.9. Prophylaxe
Eine generelle Prophylaxe, also Vorsorge, ist nicht möglich. Durch Inanspruchnahme der Pränataldiagnostik und die Option der Abtreibung bei betroffenem Feten, kann allenfalls die Geburt des Kindes verhindert werden.
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