Antibiotika

Einleitung Antibiotika kommt aus dem griechischen und bedeutet "gegen" (anti) "zum Leben gehörig" biotikos.
Antibiotika sind von Bakterien, Pilzen, Flechten, Algen und höheren Pflanzen oder anderen Lebewesen produzierte chemische Verbindungen, die zur Abtötung oder Wachstumshemmung infektiöser Organismen angewandt werden. Entsprechend unterscheidet man unter den Antibiotika Bakteriostatika (Wachstums-hemmend bei Bakterien) und Bakterizide (Bakterien tötende).
Bakterizide blockieren einen Stoffwechselvorgang in den Bakterien, der lebensnotwendig ist.
Da dies auf verschiedene Weise geschehen kann, gibt es viele verschiedene Antibiotika mit diesem Wirkungsmechansimus.
Bakteriostatika töten primär keine Zellen, sondern hindern sie daran sich zu vermehren. An der Wachstumshemmung sterben sie dann ebenfalls oder sie werden vom Abwehrmechanismus ihres Wirtes vernichtet.
Alle Antibiotika sind selektiv toxisch (giftig): Sie wirken giftiger auf eindringende Erreger als auf deren Wirt, sei es ein Tier oder ein Mensch. Penicillin tötet zielsicher nur Bakterienzellen und keine eukaryonten Zellen. Man spricht auch von selektiver Toxozität.
Ursprünglich bezeichnete man nur solche organischen Verbindungen als Antibiotika, die von Bakterien oder Schimmelpilzen gebildet wurden und auf andere Mikroorganismen toxisch wirkten. Heute schließt dieser Begriff auch synthetische und halbsynthetische Stoffe mit ein.
Die Bezeichnung Antibiotika bezieht sich vorwiegend auf Substanzen, die antibakteriell wirken, umfasst im weiteren Sinne aber auch Mittel gegen Protozoen, die etwa der Malariabekämpfung dienen, sowie gegen Pilze (Fungizide oder Antimykotika) oder Viren (Virostatika).


Historische Entwicklung
Obwohl die antibiotische Wirkungsweise erst im 20.Jahrhundert wissenschaftlich erforscht wurde, war das Prinzip der Anwendung organischer Verbindungen gegen Infektionen schon seit dem Altertum bekannt besonders in Arabien. Rohe Pflanzenauszüge wurden z.B. schon jahrhundertelang medizinisch eingesetzt. Die erste Beobachtung einer antibiotischen Wirkung (wie man es heute nennen würde) machte der französische Chemiker Louis Pasteur im 19.Jahrhundert. Er entdeckte, dass bestimmte saprophytische Bakterien (Fäulniserreger) Milzbrandkeime abtöten können. Etwa im Jahr 1900 isolierte der deutsche Bakteriologe Rudolf von Emmerich Pyocyan, einen antibiotischen Stoff, der im Laborversuch die Erreger von Cholera und Diphtherie abtötete. Für die Heilung dieser Krankheiten erwies er sich allerdings nicht als geeignet.
In den zwanziger Jahren fand Alexander Fleming, der später auch das Penicillin entdeckte, dass viele Körperausscheidungen wie Tränen und Schweiß das Enzym Lysozym enthielten, ebenso wie bestimmte pflanzliche und tierische Stoffe; dieses Lysozym weist starke antimikrobielle Eigenschaften auf, vor allem wirkt es gegen Bakterien, indem es ihre Wände/Membranen auflöst.
Fleming beobachtete Wachstumshemmungen von Staphylococcen auf einer Agarplatte, die mit Penecillum-Schimmelpilzen kontaminiert war. Penicillin wirkt vor allem gegen Staphylokoccen und Streptokoccen, zwei Gram(+) Bakterien (siehe Klassifikation), die eine große Zahl menschlicher Infektionskrankheiten, wie Halsentzündung, Lungenentzündung, Haut- und Wundinfektionen, Scharlach usw. verursachen.
Erst 1945 wurde Penicillin analysiert und synthetisiert. Im selben Jahr erhielten Fleming, Chain und Florey den Nobelpreis dafür.
Beinahe sofort nach der Einführung des Penicillins in Deutschland in den 50er Jahren wurde die Resistenz
(siehe Resistenz) einiger Stämme der Staphylokoccen entdeckt. Heute sind 80% aller
Staphylokoccus aureus--Stämme resistent. Überraschenderweise hat Streptococcus pyogenes bis heute keine volle Resistenz entwickelt, deshalb ist Penicillin immer noch in vielen Fällen wirksam. Im Gegensatz dazu ist Penicillin gegen gramnegative Bakterien (wie Salmonella, Shigella, Bordetella pertussis, Yersinia pestis, Pseudomonas) nicht wirksam, mit Ausnahme von Neisseria gonorrhoeae. Dies kommt daher, dass eine Außenmembran das Eindringen von Penicillin bei Gram (-) Bakterien verhindert (siehe Klassifikation).
Nach dem 2. Weltkrieg kamen neue Antibiotika wie Streptomycin, Chloramphenicol, und Tetracyline auf.
Die neuen Antibiotika waren gegen Gram (+) und Gram (-) Bakterien wirksam, genau so wie gegen intrazelluläre Parasiten und den Tuberculosis Bacillus.
Heute gibt es halbsynthetische und vollsynthetische Antibiotika der 3. Generation mit spezifischem Wirkungsmechanismus gegen bestimmte Erreger.
Seit Antibiotika in den fünfziger Jahren zur allgemeinen Anwendung kamen, veränderten sie drastisch die damalige Medizin. Viele Erkrankungen, die einst als Todesursachen die Sterblichkeitsstatistiken anführten, wie etwa Tuberkulose, Lungenentzündung und Blutvergiftung, rangieren nun auf den hinteren Plätzen der Statistiken. Auch der Chirurgie kamen Antibiotika zugute, da nun lange und komplizierte Operationen durchgeführt werden können, auf die zuvor aufgrund des hohen Infektionsrisikos eher verzichtet wurde.
Man kennt derzeit über 8000 verschiedene Antibiotika. Weltweit werden 100 000 Tonnen pro Jahr produziert, ein Markt von 8,5 Milliarden Euro.
Klassifikation
Antibiotika lassen sich auf verschiedene Arten klassifizieren:
- nach der Art der Wirkungsweise (z.B. Bakteriozide, Bakteriostatika)
- nach den Zielorganismen, die durch die Antibiotika abgetötet oder im Wachstum gehemmt werden (z.B.: Virostatika, Bakteriostatika, Fungizide...)
- nach der chemischen Struktur, die ihnen zugrunde liegt

ß-Lactam Antibiotika (Penicilline, Cephalosporine)
Für die ß-Lactam Antibiotika ist der ß-Lactam- Ring typisch. Die Seitenketten bestimmen die antibakterielle Wirkung. Penicillin war das erste bekannte ß-Lactam-Antibiotikum. Inzwischen gibt es viele synthetische ß-Lactam-Antibiotika und auch Penicillinasen-resistente Penicilline.
Der ß-Lactam-Ring bewirkt, dass bei der Zellwandbildung die Anbindung von Peptiden an die Seitenketten verhindert wird, wodurch die Synthese von Peptidoglykan und damit die Zellwandbildung gestört ist. Der ständige Materialaufbau im Zellinneren übt wachsenden Druck auf die Zellmembran aus, die nicht mehr ausreichend durch Peptidoglykan gestützt wird. Die Membran lässt nach, der Zellinhalt fließt aus, und somit stirbt das Bakterium ab.
Der ß-Lactam-Ring bewirkt, dass bei der Zellwandbildung die Anbindung von Peptiden (Peptide sind Verbindungen aus zwei oder mehr Aminosäuren, die über Peptidbindungen miteinander verbunden sind)
an die Seitenketten verhindert wird, wodurch die Synthese von Peptidoglykan und damit die Zellwandbildung gestört ist. Der ständige Materialaufbau im Zellinneren übt wachsenden Druck auf die Zellmembran aus, die nicht mehr ausreichend durch Peptidoglykan gestützt wird. Die Membran lässt nach, der Zellinhalt fließt aus, und somit stirbt das Bakterium ab.
ß-Lactam-Antibiotika hemmen die Quervernetzung der Murein-Zellwand.

Antibiotika lassen sich unterteilen in Mittel mit Schmal- und Breitspektrumwirkung, auch Breitbandantibiotika genannt.
Schmalspektrum-Antibiotika bekämpfen viele grampositive Bakterien. Aminoglycoside, ebenfalls mit schmalem Wirkungsspektrum, wirken gegen gramnegative Erreger.
Tetracycline und Chloramphenicole zählen beide zu den Breitspektrum-Antibiotika.
Sie können sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Bakterien eingesetzt werden.


Bakterien werden gewöhnlich durch eine Farbreaktion, die Gram-Färbung, in zwei große Gruppen unterteilt, die so genannten grampositiven (violett färbbar) und die gramnegativen Bakterien (rot färbbar). Die Reaktion beruht auf dem unterschiedlichen Aufbau der bakteriellen Zellwände. Bei den Gram-positiven Bakterien besteht sie hauptsächlich aus einer dicken Mureinnschicht (wichtigster Bestandteil der Bakterienzellhülle); bei den Gram-negativen Bakterien ist diese Schicht wesentlich dünner, und sie verfügen stattdessen über eine Außenmembran mit Porin-Poren und darunterliegend einer dünnen Mureinschicht.
Diese Strukturunterschiede bewirken, dass die Bakterien unterschiedlich auf den Farbstoff Gentianaviolett und andere Lösungen, die bei der Gramfärbung benutzt werden, reagieren, (bzw. die Farbe sich mehr oder weniger gut aus der Membran durch Alkohol auswaschen lässt) so dass sie auch unterschiedlich eingefärbt werden (blauviolett bei dicker Mureinnschicht, je nach Verfahren farblos oder rötlich bei dünner Mureinschicht und vorhandener Außenmembran). Diese Färbeeigenschaften sind wichtig, da sie auch mit vielen anderen Unterscheidungsmerkmalen einhergehen. Auch bei der Einteilung der Antibiotika sind sie nützlich, denn viele dieser Substanzen wirken entweder nur gegen grampositive oder gramnegative Bakterien (siehe Wirkung/Tabelle).

Aufbau Zellwand Bakterien:
Die Zellwand der Bakterien enthält Murein, Murein ist eine Substanz die nur bei Prokaryonten vorkommt.
Murein ist ein Peptidoglycan aus zwei Bausteinen.
Die Mureinzellwand ist ein netzartiges Riesenmolekül aus langen Kohlenhydratketten, die durch kurze Aminosäureketten miteinander verbunden sind.
Die Gram-positiven Bakterienarten werden von einer Zellmembran und einer Zellwand mit dicker Mureinschicht begrenzt.
Bei Gram-negativen Arten folgt nach der Zellmembran und einer dünnen Mureinschicht außen noch eine weitere Membran, die allerdings durch zahlreiche Poren (z.B. Porin-Poren) auch für größere Moleküle durchlässig ist.

Murein ist die kritische Schicht in der Zellwand, da Antibiotika dort ansetzen um in das Bakterium einzutreten und es zu hemmen oder zu töten..
Antibiotika müssen bei Gram (+) Bakterien durch die Zellwand und dann durch die Zellmembran. Dort werden z.B. Penicilline durch spezielle Proteine gebunden. Bei Gram (-) Bakterien gibt es nur den Weg durch die engen Porin-Poren. Viele Antibiotika sind deshalb dort wirkungslos, weil sie nicht in die Zelle eintreten können.
(Der ß-Lactam-Ring bewirkt, dass bei der Zellwandbildung die Anbindung von Peptiden (Peptide sind Verbindungen aus zwei oder mehr Aminosäuren, die über Peptidbindungen miteinander verbunden sind)
an die Seitenketten verhindert wird, wodurch die Synthese von Peptidoglykan und damit die Zellwandbildung gestört ist. Der ständige Materialaufbau im Zellinneren übt wachsenden Druck auf die Zellmembran aus, die nicht mehr ausreichend durch Peptidoglykan gestützt wird. Die Membran lässt nach, der Zellinhalt fließt aus, und somit stirbt das Bakterium ab.)

Wirkung
Antibiotika richten sich, ja nach Wirkungsweise, gegen folgende bakterielle Vorgänge:
- Zellwandsynthese
-Verhinderung des Weiteraufbaus der Zellwand (bakteriostatische Wirkung)
-Hemmung des Zusammenbaus von Zellwandbausteinen im Cytoplasma.(Cykloserin)
-Verhinderung des Transports von Bausteinen zum Mureinnetzwerk. (Bacitracin)
-Hemmung der Quervernetzung der Mureinzellwand (führt zu einem osmotisch
instabilen Zustand, der zum Platzen der Bakterienzelle führt.) (Penecilline und
Cephalosporeine)
Allgemein gesagt kommt es zu einer Störung der Zellwandbildung, der ständige Materialaufbau im Zellinneren übt wachsenden Druck auf die Zellmembran aus, die nicht mehr ausreichend durch Murein gestützt wird. Die Membran lässt nach, der Zellinhalt fließt aus, und somit stirbt das Bakterium ab.
- Funktionalität der Zellmembran
Zerstörung der Oberfläche der Zellmembran -> keine Aufnahme von Nährstoffen mehr möglich; Giftstoffe können eindringen; der Zellinhalt kann ausfließen
- Nukleinsäuresynthese
Hemmen der Bildung von Enzymen, die die Spiralisierung und Entspiralisierung der Chromosomen kontrollieren, ein Vorgang, der zur DNA-Verdopplung und Transkription in die so genannte Messenger-RNA (m-RNA) unerlässlich ist
(Transkrption: Umschreiben derDNA in RNA) (Chinolon-Antibiotika)
- Translation (Umschreibung der RNA in Proteine)
Einige Antibiotika wirken auf die m-RNA, indem sie deren genetische Information verändern. Wenn diese fehlerhaften Erbinformationen umgesetzt werden, sind die dabei entstehenden Proteine funktionsunfähig
Andere sorgen dafür, dass die genetische Information falsch gelesen und dadurch ein fehlerhaftes Protein gebildet wird.(Aminoglycoside)
- Stoffwechselvorgänge wie die Folsäuresynthese
Das Antibiotikum hemmt die Folsäuresynthese, indem es mit der für die Folsäuresynthese wichtigen p-Aminobenzoensäure um das p-Aminbenzoensäure umsetzende Enzym (die p-Aminobenzoensäure wird in Folsäure umgewandelt) konkurriert. Die Folsäuresynthese wird gehemmt,(kompentative Hemmung) dadurch kann sich die Bakterienzelle nicht mehr teilen und vermehren. (Sulfonamide)
- Hemmung der Proteinsynthese
Es kommt zu einem direkten Eingriff in den Stoffwechsel.
Es kommt zu einer Bindung an die Untereinheit der Bakterien-Ribosomen und so zur Hemmung der Proteinsynthese, indem die korrekte Translation/Übersetzung verhindert wird oder die Peptidbindung der Aminosäuren blockieret wird. Die Energieversorgende Zellatmung wird so unterbrochen. (Peptide sind Verbindungen aus zwei oder mehr Aminosäuren, die über Peptidbindungen miteinander verbunden sind).
Es wird auch die Proteinsynthese durch Blockade des t-RNA-Eingangs gehemmt.
Bestimmte Antibiotika verhindern die Verbindung von Aminosäuren zu Proteinen.

(Chloramphenicol)
Andere Antibiotika verursachen einen vorzeitigen Abbruch der sich bildenden Proteinkette, so dass ein unvollständiges Protein entsteht. (Puromycin)
Manche Antibiotika (Antimykotikum Amphotericin) wirken an der Oberfläche der Erreger, indem sie selektiv die Zellmembran der Bakterien oder Pilze zerstören; sie verhindern so einerseits, dass die Krankheitserreger lebensnotwendige Nährstoffe aufnehmen können und machen die Zellhülle andererseits für Giftstoffe durchlässig oder bewirken, dass der Zellinhalt ausfließt.
Die meisten Antibiotika wirken, indem sie die Bildung verschiedener Zellbestandteile hemmen.
Einige wichtige, klinisch nützliche Arzneimittel stören die Bildung von Murein, dem wichtigsten Bestandteil der bakteriellen Zellwand. Zu diesen Medikamenten zählen die Antibiotika mit einer so genannten ß-Lactam-Ringstruktur zu denen auch die Penicilline gehören. Diese Antibiotika gewährleisten eine sichere Anwendung beim Menschen, da dessen Zellen kein derartiges Zellwandmaterial besitzen.
Viele Antibiotika wirken, indem sie die Bildung verschiedener intrazellulärer Bakterienmoleküle - z. B. der Desoxy- und der Ribonucleinsäure (DNA bzw. RNA), den Ribosomen und verschiedenen Proteinen hemmen.
Es gibt noch zahlreiche weitere Wirkmechanismen:

Da sich eine Bakterienzelle in vielen Zellstrukturen von einer eukaryontischen Zelle unterscheidet, sind die Antibiotika spezifisch und in eukaryontischen Zellen meist wirkungslos.
Bakterien besitzen u.a.

- eine Zellwand aus Murein,
- 80s-Ribosomen,

- andere Membranlipoide und
- einen teilweise spezifischen Stoffwechsel.

Anwendung
Antibiotika können äußerlich angewandt werden - auf der Hautoberfläche, im Auge oder Ohr -, meist in Form von Salben und Cremes. Sie können oral (durch den Mund) gegeben werden, zum Lutschen oder zum Schlucken; in diesem Fall gehen sie im Darm in den Blutkreislauf über. Antibiotika werden auch parenteral (unter Umgehung des Verdauungstraktes) verabreicht, also intramuskulär (in den Muskel), intravenös (in die Blutgefäße) oder subkutan (unter die Haut) gespritzt. Diese Darreichungsform wählt man, wenn eine schnelle Aufnahme der Wirkstoffe erforderlich ist.

Antibiotika werden auch zur Konservierung von Lebensmitteln, im Pflanzenschutz zur Pilzbekämpfung und in der Tierernährung bei der Aufzucht von Jungtieren verwendet.
Antibiotikarückstände im Fleisch können zu einer Resistenz führen.

Nebenwirkungen
Eine unangenehme Folge von oralen Antibiotikaeinnahmen ist die Vernichtung der Darmflora. Manche Menschen reagieren im Verlauf einer Antibiotikatheraphie mit einer Allergie
Nebenwirkungen bei Antibiotika können sein: es kann zu sofortigen oder zeitversetzt eintretenden Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, insbesondere zu Hautausschlägen, Fieber und anaphylaktischem Schock (einer akuten allergischen Reaktion auf das Medikament); Übelkeit, Erbrechen und Durchfall;
Sehr seltene Nebenwirkungen können sein: Schädigung des Innenohrlabyrinths, Gehörverlust und Nierenschäden; Manchmal kann das Gleichgewicht zwischen den im Körper siedelnden Bakterien und dem Immunsystem, welches sie in Schach hält gestört werden. Dies kann zu Sekundärinfektionen im Magen-Darm-Trakt oder in der Scheide führen.


Herstellung von Antibiotika

Die Entwicklung eines neuen Antibiotikums ist sehr zeit- und kostenintensiv. Zunächst muss der Organismus, der den antibiotischen Wirkstoff bildet, identifiziert und das Antibiotikum an einer genügend großen Anzahl von Bakterien- bzw. Pilzarten getestet werden. Dann ist es erforderlich, diese Organismen in großem Maßstab zu züchten, so dass der antibiotische Wirkstoff gereinigt und chemisch analysiert werden kann, um seine Wirkungsweise nachzuweisen, die sich von der bisher bekannter Stoffe unterscheiden muss. Dies ist ein umfangreiches Verfahren, da bereits mehrere tausend Verbindungen mit antibiotischer Wirkung bekannt sind und diese auch häufig "neu" entdeckt werden. Nachdem sich das neue Antibiotikum im Tierversuch als geeignet zur Behandlung von Infektionen erwiesen hat, kann die Großproduktion beginnen.
Die antibiotikabildenden Bakterien- oder Pilzart wird dann in großen Gefäßen, so genannten Fermentern gezüchtet, die mit Nährlösung getränkt sind, künstlich belüftet und laufend auf beste Wachstumsbedingungen für den heranzuziehenden Organismus kontrolliert und entsprechend gesteuert werden. Das natürlich fermentierte Produkt wird möglicherweise noch chemisch modifiziert; man spricht in diesem Fall von halbsynthetischen Antibiotika.
Insgesamt erstreckt sich der Zeitraum von der Entdeckung eines antibiotischen Wirkstoffes im Labor bis hin zu den klinischen Versuchsreihen im Allgemeinen über einige Jahre, teilweise dauert dies bis zu einem Jahrzehnt.
Von den ca. 8000 bekannten Antibiotikas werden rund 190 als Arzneimittel gegen Bakterien- und Pilzinfektionen sowie als Cytostatika (hemmen das Zellwachstum und die Zellteilung) oder Immunsuppressive (unterdrücken das Immunsystem) verwendet.

Grenzen und Risiken
Antibiotika sind in Deutschland und in vielen anderen Ländern rezeptpflichtig. Dies hängt u. a. damit zusammen, dass Bakterien gegen bestimmte Antibiotika Abwehrmechanismen entwickelt haben; dadurch kann deren Wirksamkeit gehemmt sein, so dass der behandelnde Arzt über die Einnahme entscheiden und ihre Auswirkungen beurteilen und kontrollieren muss.


Resistenzen
Die Resistenz ist ein Abwehrmechanismus der Bakterien.
Einer der häufigsten dieser Abwehrmechanismen ist die Inaktivierung des Antibiotikums, was u.a. bei Penicillin und Chloramphenicol auftritt. Ein anderer Schutzmechanismus der Bakterien ist die Mutation. Dabei wird das jeweilige bakterielle Enzym, dessen Produktion durch das Medikament gehemmt wird, so verändert, dass diese Hemmfunktion nicht mehr wirkt. Diese Art der Resistenzbildung tritt bei Antibiotika auf, die die Proteinsynthese hemmen, z.B. den Tetracyclinen.
All diese Formen der Resistenz werden vom Bakterium auf seine Nachkommen vererbt.
Bei der Informationsübertragung über Plasmide können die Bakterien die Gene, die die Information für solche Resistenzmechanismen in sich tragen relativ leicht auch auf andere (meist verwandte) Bakterien übertragen.

Das Problem der Resistenzbildung wurde durch den bis vor kurzem noch üblichen, vorbeugenden Einsatz von Antibiotika zur Verhinderung von Infektionen - noch bevor diese überhaupt auftreten - zusätzlich verschlimmert. Auch deren wahllose und unangebrachte Anwendung beispielsweise gegen einfache Erkältungen und andere virale Infekte, gegen die sie gar nicht wirksam sind, bekämpft unnötig antibiotikasensible Bakterien und sorgt für die Entwicklung resistenter Stämme. Auch der Zusatz von Antibiotika in Geflügel- und Tierfutter hat die Ausweitung von Resistenzen gefördert und zu einer weit verbreiteten Kontamination von Fleisch und Geflügel mit antibiotikaresistenten Bakterien wie Salmonellen geführt, wodurch wiederum die von diesen verursachten Lebensmittelvergiftungen zunehmen.

Einige Bakterien, insbesondere einige Staphylokokkenstämme, sind mittlerweile gegen so viele Antibiotikaklassen resistent, dass Infektionen mit diesen Erregern nahezu unbehandelbar sind. Wenn solch ein Stamm die chirurgische Station eines Krankenhauses befällt, kann es manchmal erforderlich werden, die gesamte Abteilung für gewisse Zeit zu schließen.
Ebenso haben auch die Plasmodien (Erreger der Malaria) zunehmende Resistenz gegen Antibiotika entwickelt. Gleichzeitig wurden die Stechmücken, die die Plasmodien übertragen, resistent gegen Insektenschutzmittel, die gegen sie eingesetzt werden. Folglich wütet die Malaria wieder in Teilen Afrikas, des Nahen Ostens, Südostasiens und Lateinamerikas, nachdem die Häufigkeit von Malariafällen schon stark zurückgegangen war.