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Don Carlos, Kronprinz des Spanischen Weltreichs, liebt seine jugendliche Stiefmutter, die Königin Elisabeth. Verschlossen gegen seine Umgebung, enthüllt er sein Geheimnis dem aus Brüssel zurückgekehrten Marquis von Posa, seinem Jugendfreund. Die Basis ihrer Freundschaft war das beiderseitige Verlangen, den unter Spaniens Herrschaft stehenden Niederlanden die Freiheit zu geben; um so mehr ist Posa irritiert über das Befinden von Don Carlos ("Das ist / Der löwenkühne Jüngling nicht zu dem / Ein unterdrücktes Heldenvolk mich sendet-"). Dennoch arrangiert er eine Unterredung zwischen Elisabeth und Carlos, in deren Verlauf dieser seine Neigung enthüllt, von der Königin aber zurückgewiesen und auf seine politische Bestimmung verwiesen wird: "Elisabeth war ihre erste Liebe. Ihre zweite sei Spanien!" Das Verlangen des Kronprinzen, anstelle des "Henkersknechts" Herzog Alba das Kommando über die in die Niederlande entsandten spanischen Truppen zu erhalten, wird vom König jedoch abgelehnt; der dortige Aufruhr verlangt seines Erachtens eine harte Reaktion ("Und Schrecken bändigt die Empörung nur"), für die sein Sohn zu weich ist, dem er zudem selbst Putsch-, ja sogar Mordpläne unterstellt: "Und zugleich / Mein bestes Kriegsheer deiner Herrschbegierde? / Das Messer meinem Mörder?" Der weitere Gang der Handlung wird nun durch eine Intrige der Prinzessin Eboli, einer Hofdame der Königin vorangetrieben; sie ist heimlich in Don Carlos verliebt und sendet ihm ein anonymes Schreiben zu, worin dieser wiederum eine geheime Nachricht der Königin erblickt. Eine Konfrontation zwischen Don Carlos und der Prinzessin klärt das Mißverständnis, aber die Prinzessin weis damit um die Neigung des Kronprinzen, dieser wiederum davon, daß sein Vater zu den Verehrern der Eboli zählt. Um ihre "Schwäche" zu rächen, weckt sie, in Verbindung mit Herzog Alba und Domingo, dem königlichen Beichtvater, beim König den Verdacht "blutschändrischer Umarmung" von (Stief-)Mutter und Sohn.
In der weiteren Entwicklung der Handlung gewinnt Posa eine zentrale Bedeutung. Er wird, am Ende des driten Akts, vom König beauftragt, ihm Sicherheit über die Behauptungen der Eboli zu verschaffen. Posa, der im Zusammentreffen mit dem König seine republikanische Gesinnung enthüllt und ihn drängt, die Niederlande von der Spanischen Tyranei zu befreien ("Ein Federzug von dieser Hand, und neu / Erschaffen wird die Erde. Geben Sie / Gedankenfreiheit. -"), verbbindet diesen Auftrag mit seinen Plänen. Er will mit Don Carlos heimlich in die Niederlande reisen, entlarvt die Intrige der Emboli, verschafft sich einen Verhaftungsbefehl für Carlos, um diesen besser kontrollieren zu können, weiht diesen aber nicht in sein Vorhaben ein. Carlos vertraut sich erneut der Eboli an, und Posa kann die Situation nur noch klären, indem die Prinzessin tötet oder sich selbst opfert. Er spielt dem König ein fingiertes Schreiben in die Hände, das ihn als Hochverräter ausweist; Carlos kommt frei, und noch kurz vor seiner Erschießung kann Posa ihm die wahren Hintergründe schildern. Er hat zugleich alles vorbereitet, damit Carlos in die Niederlande flüchten kann ("Ich eile, mein bedrängtes Volk / zu retten von Tyrannenhand. Madrid / Sieht nur als König oder nie mich wieder"), auch die Königin ist nun eingeweiht, die zur Begünstigung der Flucht in Madrid einen Aufstand "veranlaßt" hat. Aber Herzog Alba entdeckt die Pläne, und der König übergibt seinen Sohn dem Großinquisitor: "Kardinal! Ich habe / Das Meinige getan. Tun Sie das Ihre."
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