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AIDS wird durch Blut, sexuelle Kontakte und von der Mutter auf das ungeborene Kind übertragen; Letzteres kann bei der Geburt geschehen sowie (nach einer 1997 veröffentlichten Studie der Vereinten Nationen) doppelt so häufig durch die Muttermilch. Wie ein Forscher der US-amerikanischen Johns Hopkins University 2001 mitteilte, besteht für Heterosexuelle bei einmaligem Geschlechtsverkehr mit einem infizierten Partner ein durchschnittliches Risiko von 1 zu 588, sich zu infizieren; Teenager übertragen das Virus dreimal so häufig wie über Vierzigjährige. Die am stärksten von HIV-Infektionen betroffene Gruppe sind homosexuelle Männer. Besonders gefährlich sind Blut-zu-Blut-Kontakte. Bevor es einen verlässlichen Bluttest gab, waren Transfusionen mit virushaltigem Blut ein bedeutender Infektionsweg. Diese Gefahr ist heute zwar in den Industrieländern weitestgehend gebannt, doch bleibt ein so genanntes diagnostisches Fenster: Dieser Diagnoselücke bei Blutkonserventests fiel 1999 eine Rentnerin in Brandenburg zum Opfer, die bei einer Transfusion mit HI-Viren infiziert wurde. In Entwicklungsländern werden nach einem 2000 publizierten Bericht der Weltgesundheitsorganisation (World Health Organization, WHO) jährlich bis zu 160 000 Menschen durch Blutkonserven infiziert. Ebenfalls als Ausbreitungsweg von großer Bedeutung sind verunreinigte Kanülen, die von Drogensüchtigen benutzt werden. Wie 1999 im Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology mitgeteilt wurde, können HI-Viren in gebrauchten Spritzen bei Raumtemperatur einen Monat infektiös bleiben. Alltagskontakte beinhalten dagegen keine Ansteckungsgefahr, und für Blutspender besteht keinerlei Gefahr, sich zu infizieren. Im New England Journal of Medicine wurde 2000 berichtet, dass Männer, die vor der Pubertät beschnitten wurden, ein deutlich geringeres Infektionsrisiko haben, offenbar weil deren teilweise verhornte Penisspitze das Eindringen des Erregers erschwert. HIV-infizierte Männer können heute durch künstliche Befruchtung (siehe In-vitro-Fertilisation) ohne Gefahr für ihre Partnerin oder das Kind Vater werden, da es möglich ist, die Spermien von HI-Viren zu reinigen. Die Kosten für einen HIV-Antikörpertest betragen in Deutschland etwa 50 DM; sie werden nicht von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen. Inzwischen gibt es auch ein als NAT (Nucleic Acid Testing) bezeichnetes Testverfahren, das nicht auf dem Nachweis der vom Immunsystem gebildeten Antikörper basiert, sondern virale Nucleinsäuren im Blut nachweisen kann. Dieser Test liefert bereits elf Tage nach der Infektion Ergebnisse, ein Antikörpertest dagegen erst nach 22 Tagen.
Nach einer Infektion verstecken sich die Viren meist eine Zeit lang in T-Zellen, die für die Immunantwort des Organismus verantwortlich sind. Die erste Vermehrungsstätte der Viren sind nach einem 1998 im Wissenschaftsmagazin Science erschienenen Bericht offenbar T-Zellen des Magen-Darm-Traktes: Bei Experimenten mit Makaken hatten sich die dem HI-Virus nahe verwandten SI-Viren bereits sieben Tage nach der Infektion stark im Magen-Darm-Trakt vermehrt. Wie die Zeitschrift Science 1999 berichtete, können HI-Viren auch ruhende (nicht nur aktive) CD4-T-Zellen infizieren. Während aktive T-Zellen Teile des Virus an ihre Oberfläche transportieren und dadurch vom Immunsystem erkannt und samt Virus zerstört werden können, ist dies bei ruhenden Zellen nicht der Fall. Ruhende infizierte T-Zellen bilden einen Infektionsherd, der mit heutigen Therapiemöglichkeiten nicht angreifbar ist. Ebenfalls 1999 teilte ein Forscher des Salk Institute for Biological Studies in Kalifornien mit, das Virus bewege sich nach einer Infektion offensichtlich entlang der Mikrotubuli der Zelle zum Zellkern, es diffundiere also nicht frei durch das Zytoplasma. Nach einer HIV-Infektion kann es bis zu 15 Jahre dauern, bevor die ersten Symptome auftreten. Kinder, die bei ihrer Geburt infiziert wurden, sterben in der Regel spätestens im Alter von sechs Jahren. Nach einer US-amerikanischen Untersuchung fördert Stress das Auftreten der Symptome.
Inzwischen gilt als sicher, dass Menschen in seltenen Fällen gegen HI-Viren immun sind. Eine Forscherin der University of California in San Francisco berichtete 1998, offensichtlich hinderten CD8-Zellen (so genannte Killerzellen) im Blut der Betroffenen die Viren an ihrer Vermehrung. Ebenfalls 1998 informierten australische Forscher über einen HIV-Stamm, der entweder gar nicht oder erst nach sehr langer Zeit zum Ausbruch von AIDS führe; Infizierte trügen mittlerweile bis zu 17 Jahre diese Viren, ohne Symptome aufzuweisen. Wie Forschergruppen aus Deutschland und den USA im September 2001 im New England Journal of Medicine berichteten, zögert eine Infektion mit dem Hepatitis-G-Virus den Ausbruch einer AIDS-Erkrankung hinaus, nach dem Ausbruch überleben Betroffene außerdem länger. Offensichtlich behindert das Hepatitis-Virus auf noch unbekanntem Weg die Vermehrung der HI-Viren. Die Forscher warnten HIV-Infizierte jedoch davor, sich absichtlich mit Hepatitis-G-Viren anstecken zu wollen, da man sich bei einem derartigen Versuch auch andere Erreger zuziehen könne.
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